常規治療聯合芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭的療效觀察*

張凱旋，耿巍，田祥，張旗，王瀟，宋偉麗

（保定市第一中心醫院心血管內科，保定 071000）

心力衰竭是一種發病率及病死率都很高的臨床綜合征，其病因中冠心病和高血壓占大多數，尤其是冠心病心肌梗死后存活的患者，隨著醫療技術的發展，心肌梗死患者的存活率明顯提高，導致冠心病后心力衰竭的發病率也隨之明顯升高。有流行病學調查研究顯示[1]，因冠心病導致心力衰竭的患者約占心力衰竭患者總人數的55.7%。隨著人們生活方式的改變，冠心病的發病率呈逐年升高的趨勢，當合并慢性心力衰竭時，其長期預后差。本研究主要探討在西藥常規治療的基礎上加用芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2017年9月—2018年12月就診于保定市第一中心醫院心血管內科的冠心病慢性心力衰竭患者300例，將其按隨機數字表法隨機分為對照組150例和試驗組150例，對照組采用西藥常規治療，試驗組在常規治療的基礎上加用芪參益氣滴丸。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。本研究經本院倫理委員會批準（倫理批件號[2017]077號），患者或其家屬均簽署知情同意書。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of patients between two groups 例

1.2 診斷標準 參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[2]，根據患者既往冠心病病史，結合臨床癥狀、體征及影像學檢查進行診斷；參照2014《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[3]，中醫辨證分型為氣虛血瘀證者。

1.3 納入標準 1）年齡18歲至80歲。2）紐約心臟協會（NYHA）心功能分級Ⅱ-Ⅳ級。3）結合既往病史及影像學檢查，臨床判斷為冠心病所致慢性心力衰竭。

1.4 排除標準 1）心肌梗死后血流動力學不穩定的急性心力衰竭。2）高血壓性心臟病，瓣膜性心臟病，先天性心臟病，擴張性心肌病，心包疾病。3）嚴重的肝腎功能不全。4）合并血液、神經、呼吸、消化或內分泌等系統的嚴重疾病，腫瘤患者及精神病患者。5）正在服用與芪參益氣滴丸成分相似的中藥或中成藥。6）妊娠、哺乳期婦女。7）依從性差的患者。

1.5 治療方法 對照組參照《冠心病合理用藥指南》[4]及《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[2]根據患者病情應用抗血小板藥物、硝酸酯類藥物、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、螺內酯、利尿劑等；試驗組在上述治療的基礎上加用芪參益氣滴丸（天士力制藥集團股份有限公司生產，國字準號 Z20030139）口服，餐后 0.5 h服用，每次 1袋，每日3次，4周為1個療程，長期服用。

1.6 觀察指標

1.6.1 療效評價指標 左室射血分數（LVEF）、左室舒張末內徑（LVEDd）測定方法：采用美國GE公司Vivid E9型彩色多普勒超聲診斷儀，根據指南推薦使用改良Simpson法測量，由同一位超聲科醫生測量3次取平均值。血漿氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）測定方法：采取空腹肘靜脈血，使用羅氏公司（Roche）生產的試劑盒羅氏602進行測定，正常值小于125 pg/mL。

1.6.2 安全性指標 監測試驗組患者服藥期間的血常規、尿常規、肝腎功能、電解質以及有無不良反應等。

1.6.3 不良心血管事件 記錄兩組患者心源性死亡、因心血管疾病再住院、惡性心律失常的發生情況。

1.7 統計學分析 采用SPSS 20.0統計學軟件對所得數據進行統計學分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；重復測量設計資料的比較采用重復測量方差分析。計數資料采用構成比或率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病例完成情況 入選300例患者，隨訪過程中試驗組失訪3例，對照組失訪6例，最終291例完成試驗，其中試驗組147例，對照組144例。

2.2 兩組患者基線用藥情況的比較 對照組和試驗組的基線用藥情況比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者基線用藥情況比較Tab.2 Comparison of baseline medication of patients between two groups 例

2.3 兩組患者治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的比較 對照組和試驗組的LVEF、LVEDd、NT-proBNP在治療前、治療6個月、治療12個月3個時間點兩兩比較都有統計學差異（P＜0.05）。兩組患者治療前3項指標的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者在治療6個月及12個月后，試驗組的LVEF均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組的 LVEDd、NT-proBNP 均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

表3 兩組治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的比較（±s）Tab.3Comparison of LVEF，LVEDd，NT-proBNP between two groups before and after treatment（±s）

表3 兩組治療前后LVEF、LVEDd、NT-proBNP的比較（±s）Tab.3Comparison of LVEF，LVEDd，NT-proBNP between two groups before and after treatment（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與本組治療6個月比較，#P＜0.05；與對照組治療 6 個月比較，△P＜0.05；與對照組治療 12 個月比較，▲P＜0.05。

組別對照組例數1 4 4 N T-p r o B N P（p g/m L）治療前 4 2.4 3±1.0 6 6 1.7 4±2.7 0 1 6 3 4.6 6±1 9 2.8 4 6 個月 4 6.3 7±1.6 1* 5 8.2 2±1.7 2* 6 7 6.7 7±1 8 4.3 3*1 2 個月 4 9.7 8±1.7 3# 5 5.7 2±1.6 2# 3 7 2.1 6± 2 8.5 9#治療前 4 2.5 8±4.5 7 6 1.5 5±5.1 6 1 6 6 9.3 6±3 7 2.6 1 6 個月 4 7.1 2±3.9 1*△ 5 7.9 4±1.1 9*△ 5 3 9.6 3±1 2 1.0 5*△1 2 個月 5 2.8 2±2.6 7#▲ 5 3.1 4±2.2 1#▲ 2 7 5.1 3± 3 0.5 3#▲時間節點L V E F（%）L V E D d（m m）試驗組1 4 7

2.4 兩組患者不良心血管事件發生率比較 兩組心源性病死率及惡性心律失常發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；試驗組因心血管疾病再住院率（25.9%）明顯低于對照組（42.4%），差異有統計學意義（P＜0.05）；試驗組的不良心血管事件總發生率（29.3%）顯著低于對照組（47.2%），差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 4。

表4 兩組患者發生不良心血管事件比較Tab.4 Comparison of the adverse cardiovascular events of patients between two groups 例（%）

2.5 安全性觀察 試驗期間未發現與芪參益氣滴丸明顯相關的嚴重不良反應，且血常規、尿常規、肝功能、腎功能、電解質未見明顯異常改變。僅有2例患者訴服藥后上腹部不適，未影響后續研究。

3 討論

近30年來，心力衰竭的主要病因已從風濕性心臟瓣膜病轉為冠心病[5]，且冠心病引起的心力衰竭病死率明顯高于因其他病因引起的心力衰竭病死率[6]。有研究表明心肌梗死后心室重構，即梗死區膨隆（IE）和整體心室擴張（GVD）共同促使了心力衰竭的發生發展[7]，其機制為心肌細胞數量的減少、細胞外基質及膠原纖維網的變化，基質金屬蛋白酶、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β、內皮素、一氧化氮等因子同樣參與心肌重塑的過程，并促進心肌的纖維化[8]，心肌梗死恢復期過后發生的心力衰竭多與GVD過程中的心肌肥厚有關。當到達心肌肥厚晚期，心肌細胞營養供給相對不足，產生嚴重的心肌間質纖維化，心臟收縮和舒張功能均嚴重受損，導致慢性心力衰竭發生[9]，所以為了延緩冠心病后慢性心力衰竭的發生發展，盡早的治療干預，對改善患者的遠期預后有重要意義。雖然隨著心力衰竭治療理念的改變，心力衰竭的病死率和再住院率較過去有所下降，但心力衰竭患者的整體預后仍較差。國外研究顯示，日本的心力衰竭患者1年和3年病死率分別為 11.3%和 29.2%[10]；美國 70 歲以上的心力衰竭患者1年內病死率可達22%[11]。中國有小規模臨床研究顯示，老年心力衰竭患者1年內再住院率為 19.2%，病死率為 6.8%，2 年內再住院率為 35.6%，病死率為20.5%[12]。因此心力衰竭的治療有待于更深入的研究，需發掘更有效的抗心力衰竭藥物。

近年來，隨著中醫學治療心力衰竭的發展，具有益氣活血化瘀功效的中成藥被廣泛應用于心力衰竭的治療。芪參益氣滴丸是提取黃芪、丹參、三七、降香中的有效成分后制成的一種中成藥。其中黃芪甲苷是黃芪的主要活性物質[13]，有研究表明[14]，黃芪甲苷可以使心肌細胞內Ca2+降低，從而保護肥大的心肌細胞。還可通過下調磷酸化縫隙連接蛋白43的表達，發揮抑制心肌細胞凋亡的作用[15-16]。丹參的主要化學成分為丹參酮類及丹酚酸類。有研究通過建立家兔心肌梗死模型發現丹參酮ⅡA可促進缺血區心肌血管內皮細胞的再生，抑制缺血再灌注損傷造成的脂質過氧化反應，減輕心肌血管內皮炎癥，從而起到保護心臟的作用[17]。有動物實驗發現丹酚酸類可以通過調節介導和細胞凋亡相關的基因（主要為CXC趨化因子受體-4和B淋巴細胞瘤-2家族）表達，有效改善大鼠的心臟功能[18]。三七的含量最高的成分為三七總皂苷（PNS），有研究顯示PNS可降低心肌細胞Ca2+的濃度、抑制心肌間質細胞膠原含量的增加，從而抑制心肌肥厚，延緩心肌重塑[19]。氧化應激的過度激活是心肌重構和心力衰竭發展惡化的重要因素。降香可通過降低氧化應激抑制線粒體分裂和使細胞內cAMP含量增加，擴張外周血管，降低心臟后負荷，從而改善心肌重構并增強心臟功能[20-21]。有動物實驗研究發現芪參益氣滴丸可以通過抑制膠原沉積、基質蛋白的降解及心臟成纖維細胞、肌成纖維細胞增殖、分化，改善心肌梗死后大鼠心臟收縮與舒張功能[22]。綜上，芪參益氣滴丸可以通過多途徑、多靶點治療冠心病慢性心力衰竭。目前，已有臨床試驗表明，在西藥常規治療的基礎上加用芪參益氣滴丸治療冠心病慢性心力衰竭可以改善患者心功能、提高臨床療效、增加運動耐量及降低血漿NT-proBNP水平[23-24]，但隨訪時間偏短，本臨床試驗隨訪時間延長，評價芪參益氣滴丸對冠心病心力衰竭長期預后的影響，結果顯示：試驗組的LVEF、LVEDd、NT-proBNP的改善程度均優于對照組；試驗組的因心血管疾病再住院率及不良心血管事件的總發生率明顯低于對照組，且未見與芪參益氣滴丸明顯相關的嚴重不良反應。

綜上所述，西藥常規治療聯合芪參益氣滴丸有助于改善冠心病慢性心力衰竭患者的心功能，降低因心血管疾病再住院率及不良心血管事件的總發生率，且有良好的安全性，值得在臨床上推廣應用。