兒童變應性鼻炎藥物臨床試驗設計與評價技術要素的文獻研究*

崔倩，胡思源，蔡秋晗，李瑞本，郭圣璇

（天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院兒科，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學研究中心，天津 300193）

變應性鼻炎（AR），即過敏性鼻炎，是機體暴露于變應原后主要由IgE介導的鼻黏膜非感染性慢性炎性疾病，臨床上以發(fā)作性噴嚏、流清涕、鼻塞、鼻癢為典型癥狀，常伴結膜炎，也可誘發(fā)過敏性哮喘。目前，變應性鼻炎已成為兒科臨床常見病。據調查，中國兒童的患病率為15.79%[1-2]。本病相當于中醫(yī)學的“鼻鼽”“鼽”“鼽嚏”，臨床常用中成藥治療，包括辛芩顆粒、通竅鼻炎顆粒、辛夷鼻炎丸等[2-4]。

近年來，國內外兒童AR的臨床研究文獻越來越多，但試驗設計存在很大差異[1，5-7]，給不同試驗結果比較帶來困難。為此，本課題組系統檢索了國內外期刊的兒童變應性鼻炎臨床隨機對照試驗文獻，以改良Jadad量表評分為主要入選標準，總結、提煉設計與評價要素，以期為兒童變應性鼻炎中藥臨床試驗的標準化設計提供借鑒和指導。

1 資料與方法

1.1 納入標準 1）研究適應癥：兒童AR，包括季節(jié)性變應性鼻炎（SAR）、常年性變應性鼻炎（PAR）。2）研究類型：臨床隨機對照試驗（RCT）。3）受試人群：兒童群體，年齡＜18歲。4）干預措施：口服藥物（中藥或化學藥物）、免疫治療（舌下/皮下）。5）納入年限：建庫至2020年。6）改良Jadad量表，國內文獻≥3分，國外文獻≥4分。7）發(fā)表語種：中文或英文。

1.2 排除標準 1）適應癥有合并病（腺樣體肥大、支氣管哮喘、中耳炎等）。2）重復發(fā)表的文獻。3）非臨床隨機對照試驗（綜述、會議文獻、觀察性研究、動物實驗等）。4）有明顯試驗設計類錯誤或無法獲取有效信息的文獻。

1.3 檢索策略 檢索中國知網數據庫（CNKI）、萬方數據庫（WF）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、Pubmed、Cochrane和Web of science等中英文數據庫中的臨床研究文獻，檢索時間為建庫至2020年。中文檢索詞包括：小兒、幼兒、嬰幼兒、兒童、學齡期、青少年；變應性鼻炎、過敏性鼻炎、變態(tài)反應性鼻炎；RCT、隨機、隨機對照試驗、臨床研究、臨床觀察、臨床療效、臨床試驗。英文檢索詞包括：“Allergicrhinitis”“AR”“Allergic Rhinitides”“Allergic Rhinities”“Rhinoconjunctivitis”“anaphylacticrhinitis”“Allergic coryza”“rhinallergosis”“pedia*”“teen*”“child*”“RCT”“random”“Randomized controlled trial”等。

1.4 文獻篩選、質量評價和資料提取

1.4.1 文獻篩選 參考Cochrane協作網系統評價員手冊制定文獻納入方法：1）將所有文獻導入NoteExpress文獻管理軟件中并查重，剔除重復文獻。2）閱讀剩余文獻題目和摘要，排除不符合要求的文獻。3）下載相關文獻全文并閱讀，剔除不符合納入標準的文獻。

1.4.2 質量評價 1）改良Jadad量表，≥4分的文獻視為高質量文獻。2）Cochrane偏倚風險評價，對納入文獻隨機序列生成、是否有分配隱藏、受試者及研究人員盲法、結局評價者盲法、結局數據完整性、選擇性報告及其他偏倚7個條目進行評價。

1.4.3 資料提取 由兩位研究者分別提取納入文獻的信息并整理到Excel表中，對存在有爭議的文獻由第3位評價者核對。提取內容主要有題目、作者、試驗設計（隨機、對照、盲法、檢驗類型、多中心等）、診斷標準、納入標準、排除標準、退出（脫落）標準、干預措施、療程、有效性評價指標及安全性評價指標（觀察指標、評價時點、評估工具、指標測量方法及定義）、導入期及隨訪等。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索文獻2 735篇，其中中文數據庫CNKI 469篇，WF 377篇，VIP 579篇，英文數據庫 Pubmed 464篇，Cochrane Library 675篇，Web of Science 171篇。篩除重復文獻847篇；研究者仔細閱讀文獻題目及摘要部分，剔除非藥物研究266篇、綜述類291篇、非臨床研究等426篇；閱讀剩余文獻全文，排除納入人群年齡＞18歲的研究文獻、適應癥有合并病、含中醫(yī)外治法、有試驗設計類錯誤或無法獲取有效信息類文獻及改良Jadad量表評分國內文獻＜3分，國外文獻＜4分的文獻等887篇，最終納入文獻18篇[5-22]。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

18項研究中，共納入5 857例受試者（每個研究60～935例），年齡 2～18歲，男、女各 3 445、2 412例。

2.2 納入研究的質量評價 納入研究的18篇文獻[5-22]。文獻質量評價見圖2、3。

圖2 納入研究的偏倚風險分析Fig.2 Bias risk analysis of included studies

圖3 納入研究的偏倚風險總結Fig.3 Summary of bias risk of included studies

3 結果分析

3.1 研究目的 全部研究[5-22]無論短期或遠期治療，臨床定位均為緩解鼻部癥狀[5-22]（18項，100%）。

3.2 研究總體設計 18項[5-22]研究均采用隨機，其中12項[9-20]（66.67%）為雙盲，1項[21]（5.56%）為單盲，1項[22]（5.56%）僅提及使用盲法，4項未提及盲法設計[5-8]（22.22%）；樣本量估算8項[10-11，13-15，18-19，21]（44.44%）；10項[9，11-17，19-20]（55.57%）為安慰劑對照，6項[5-8，10，22]（33.33%）采用陽性藥對照（馬來酸氯苯那敏和倍他米松混合糖漿、丙酸氟替卡松鼻噴霧劑、鹽酸西替利嗪滴劑、孟魯司特鈉、糠酸莫米松鼻噴劑），2項為三臂試驗設計[18，21]（11.11%）；11項為多中心研究[9-16，18-20]（61.11%）。

3.3 受試者的選擇與退出 所有研究均設計了病例納入標準，主要包括：1）適應癥：全部 18項均符合兒童變應性鼻炎診斷標準，其中1項[6]同時符合中醫(yī)診斷標準，占中藥參與治療文獻的33.3%；9項[5-9，13，15，19，22]（50%）西醫(yī)診斷標準明確，9項[10-12，14，16-18，20-21]（50%）未明確說明，但要求受試者符合兒童變應性鼻炎診斷的臨床特征。2）年齡：全部研究納入患兒的年齡下限為2～7歲，上限為6～18歲。3）病程：11項[11-12，14-22]（61.11%）對變應性鼻炎入選病程作出限定，其中7項[11，16-19，21-22]（38.89%）為至少1年，3項[14-15，20]（16.67%）至少2年，1項[12]（5.56%）根據年齡不同分層次限定，即4～5歲為至少半年，6～11歲為至少1年。4）過敏原檢測：14項[9-22]（77.78%）要求有明確的過敏原檢測（主要為皮膚點刺試驗和血清特異性免疫球蛋白E（IgE）]陽性結果，其中11項[9-15，17-19，21]（61.11%）要求兩項檢查中有一項為陽性即可，3項[16，20，22]（16.67%）要求兩項檢查均為陽性。5）疾病嚴重程度：9 項[10-13，15-16，18，20-21]（50%）對入組患兒4項變應性鼻炎基本癥狀的嚴重程度作出限定，其中5項[10-11，15，20-21]（27.78%）為變應性鼻炎癥狀總嚴重程度，如TNSS總分≥6分；1項[13]（5.56%）為單項癥狀嚴重程度，即平均流涕評分和打噴嚏評分至少為2分；3項[12，16，18]（16.67%）對上述2種嚴重程度均有限定。6）全部18項研究均要求簽署知情同意書。

18項研究均設計了明確的病例排除標準，主要包括：1）需與變應性鼻炎相鑒別的疾病11項[5，7-8，10-11，13，16-19，22]（61.11%），包括上、下呼吸道感染，慢性鼻炎、急性或慢性鼻竇炎、藥物性鼻炎，非變應性鼻炎等。2）鼻腔及呼吸道器質性病變14項[5，7-8，10-18，20，22]（77.78%），包括鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻外傷、鼻活檢異常、鼻部或呼吸道解剖異常、支氣管發(fā)育不良、外科手術史及支氣管哮喘等。3）具有特異性免疫治療史5項[14，16-18，20]（27.78%）。4）嚴重的系統性全身性慢性疾病11項[5-11，13-14，16，20]（61.11%）。5）影響基線的藥物、洗脫期不足 15 項[5-14，16，18-19，21-22]（83.33%），其中4項[5，7，12，18]（22.22%）排除對研究中所用藥物過敏患兒，11項[10-11，13-19，21-22]（61.11%）排除使用與試驗藥物或用于治療變應性鼻炎藥物具有類似作用機制，影響藥物療效及安全評估的其他治療藥物，如1個月鼻內或系統性使用過糖皮質激素，1～2周內使用過抗組胺藥等。

3.4 干預措施 納入研究的干預措施，包括鼻內皮質類固醇（糠酸氟替卡松鼻噴霧劑、二丙酸倍氯米松鼻噴霧劑、糠酸莫米松鼻噴霧劑、丙酸氟替卡松鼻噴霧劑、糠酸莫米松與丙酸氟替卡松鼻噴霧劑）5項[11-12，18，21-22]（27.78%），抗組胺藥（苯磺貝他斯汀、西替利嗪與氯雷他定、非索非那定、盧帕他定口服液）4項[13-14，16，19]（22.22%），中西醫(yī)聯合治療（鼻淵通竅顆粒聯合西替利嗪滴劑、復方辛芷合劑聯合糠酸莫米松鼻噴霧劑、通竅鼻炎顆粒聯合糠酸莫米松）3項[5-7]（16.67%），舌下免疫療法（舌下含服粉塵螨滴劑、屋塵螨變應原提取物片劑、5-草花粉舌下免疫治療片）3項[9，15，20]（16.67%），口服皮質類固醇和抗組胺藥聯合治療（氯雷他定和潑尼松龍）[10]抗組胺藥和白三烯受體拮抗劑聯合治療（左西替利嗪與孟魯司特鈉）[8]及鼻用纖維素散[17]各1項（5.56%）。

3.5 療程 納入的18項研究療程均在1周～1年之間，以2～4周為主。其中，以中西醫(yī)聯合治療、鼻部局部治療及抗組胺藥為干預措施者多為2～4周，以系統治療為干預措施者可長達1年，甚至更久。18項研究的療程分別為4周6項[5-6，8，17-18，22]（33.33%），2周5項[7，11，13-14，16]（27.78%），12周（整個季節(jié)）3項[12，20-21]（16.67%），1周1項[10]（5.56%），6周1項[19]（5.56%），25周1項[9]（5.56%），1年1項[15]（5.56%）。

3.6 導入期與隨訪 設立導入期的目的一般有兩個，一則清洗既往治療用藥，二則收集或穩(wěn)定基線數據。全部研究中，8項[9-14，16，19，22]（44.44%）設計了導入期，時長3天～3周。其中1周3項[13-14，22]（16.67%），3天、3～7天、1～2周、1～3周、5～9天和2周各1項[9-12，16，19]（5.56%）。18項研究中，10項[9-16，19-20]（55.56%）設計了1周～半年的隨訪。

3.7 有效性評價 全部研究[5-22]均設計了1個主要指標，以評估變應性鼻炎癥狀體征。其中包括變應性鼻炎癥狀體征綜合療效5項[5-9]（27.78%），變應性鼻炎癥狀/疾病嚴重程度評分或以其定義的癥狀緩解/控制比例12項[10-20，22]（66.67%），無癥狀天數百分比1項[21]（5.56%）。癥狀/疾病嚴重程度評估，大多以量表評分的周平均分表示。

13篇英文文獻和1篇中文文獻[5]選擇使用了癥狀/疾病嚴重程度評估工具。其中包括：美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）推薦應用的鼻部癥狀總評分（TNSS）量表4項[5，12-13，18]（22.22%）；鼻部綜合評分（RTSS）與總癥狀評分（TSS）量表各 2 項[15-16，20，22]（11.11%）；4項總癥狀評分（T4SS）、鼻部癥狀評分（NSS）、總癥狀嚴重程度評分（TSSC）、每日癥狀評分（DSS）量表各1項[10，14，17，19]（5.56%）；3項鼻部癥狀總評分（3TNSS）、4項鼻部癥狀總評分（4TNSS）、眼部癥狀總評分（TOSS）量表聯合應用1項[11]（5.56%）等。

次要指標，包括各觀測時點量表總評分/平均評分與基線的變化5項[11，13，15，19，21]（27.78%）、量表反映性或瞬時性 TNSS評分與基線的變化 3項[12，14，16]（16.67%），患兒生存質量評估3項[11，19，22]（16.67%）、救援藥物使用需求量5項[9，15，17，20-21]（27.78%），以及血清IgE水平和炎癥因子變化3項[5-7]（16.67%）、其他實驗室檢查指標1項[9]（5.56%）等。

3.8 安全性評價18項研究中，17項[5-21]（94.44%）對不良事件/不良反應進行了描述。其中，3 項[9，11，19]（16.67%）設計了實驗室檢查指標，如血、尿常規(guī)，血生化；4項[12，14，16，19]（22.22%）設計了生命體征檢查；1項[12]（5.56%）設計了耳鼻喉專項檢查。

4 討論

本研究系統檢索了 CNKI、VIP、WF、Pubmed、Cochrane和Web of science等國內外主要醫(yī)學文獻數據庫從建庫至2020年間兒童變應性鼻炎臨床隨機對照試驗文獻，應用改良Jadad量表評分評估，最終納入了18篇文獻。

歸納分析兒童變應性鼻炎臨床試驗的設計要素，主要包括：1）無論短期或遠期治療，臨床定位主要應為緩解鼻部癥狀。2）試驗設計宜采用隨機雙盲、安慰劑對照的方法。因有公認有效藥物（如氯雷他定、西替利嗪，丙酸氟替卡松鼻噴霧劑、倍氯米松鼻噴霧劑）[2-3]，也可采用陽性藥對照，但應做優(yōu)效性設計[5-8]。3）診斷標準建議參照各國相關指南，如中國的《兒童過敏性鼻炎診療－臨床實踐指南》（2019）[2]；中醫(yī)辨證，建議參照《中醫(yī)兒科臨床診療指南·小兒鼻鼽》《中醫(yī)病證診斷療效標準》[3，23]。4）納入標準應對基線患兒病史、過敏原檢測（皮膚點刺試驗和血清特異性IgE）陽性結果和變應性鼻炎癥狀嚴重程度作出限定，如SAR患兒至少具備2年病史或以TNSS為主要評價指標時，鼻塞≥2分，TNSS總分≥6分。5）需排除與變應性鼻炎相鑒別的疾病、鼻腔器質性病變、呼吸道畸形、有鼻腔手術史、合并支氣管哮喘、實驗室檢查異常以及近期服用可能影響有效性或安全性評價藥物的患兒。6）試驗流程，導入期一般4～7日，療程2～4周，也可根據研究目的設計更長的療程。7）療效評價，應以變應性鼻炎綜合癥狀體征綜合療效，或者變應性鼻炎癥狀/疾病嚴重程度評分或以其定義的癥狀緩解/控制比例，作為主要評價指標；優(yōu)先選擇具有量表學依據的評估工具（如TNSS），以量表評分的周平均分進行評價。對于中藥，可增加中醫(yī)證候評分/療效類指標，作為主要或次要指標之一。8）安全性評價，可采用不良事件/不良反應、實驗室檢查、生命體征和專項檢查指標。

綜上，納入本研究的文獻質量較高，信息完善，研究結果涵蓋了兒童變應性鼻炎病證結合類中藥臨床試驗設計與評價的主要技術要素，具有一定的借鑒價值，為中華中醫(yī)藥學會標準化項目——《兒童變應性鼻炎中藥臨床試驗設計與評價技術指南》的制定，提供了文獻依據。