水產(chǎn)業(yè)中抗生素耐藥性研究現(xiàn)狀

洪揚(yáng) 李孟月 張馳 劉霖 楊陳釗 王則金 呂峰 黃瑩

摘 要：抗生素的耐藥性如今已成為人類健康的巨大威脅，是全球關(guān)注的焦點問題。針對抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境及水產(chǎn)中泛濫的現(xiàn)狀，該文歸納了抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、抗生素耐藥性及其公共健康危害，分析了水產(chǎn)供應(yīng)鏈中耐藥細(xì)菌和耐藥基因研究現(xiàn)狀及耐藥性傳播風(fēng)險，以期對水產(chǎn)業(yè)中抗生素耐藥性危害的評估和削減提供新視角。

關(guān)鍵詞：水產(chǎn)業(yè);抗生素耐藥性;耐藥基因;公共健康威脅

中圖分類號 R123;X21文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A文章編號 1007-7731（2021）12-0065-05

Research Status of Antibiotic Resistance in Aquatic Product Industry

YANG Hong1，3# Mengyue Li1，3# et al.

（1College of Food Science， Fujian Agriculture and Forestry University， Fuzhou 350002， China;3Agricultural Preservation Technology Development Base in Fujian Province， Fuzhou 350002， China）

Abstract： Antibiotic resistance has become a major public health concern and one of the key problems in the world. As for the fact of the spread of antibiotic resistance in aquaculture environment and aquaculture products， this review summarizes the application status of antibiotics in aquaculture， antibiotic resistance and its public health hazard， and discusses the current situation of study on antibiotic resistant bacteria and antibiotic resistance genes in seafood supply chain， as well as the the spread hazard of antibiotic resistance. Therefore， this paper would present new direction for the assessment and mitigation of antibiotic resistance hazard in aquatic product industry.

Key words： Aquatic product industry; Antibiotic resistance; Antibiotic resistance genes; Public health concern.

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生已經(jīng)嚴(yán)重威脅感染性疾病的治療，并成為全球醫(yī)學(xué)、食品安全、公共衛(wèi)生安全、經(jīng)濟(jì)等領(lǐng)域共同關(guān)注的重要問題。據(jù)調(diào)查顯示，每年有超過200萬的美國人被細(xì)菌感染，其中50%～70%由耐藥細(xì)菌引起的，并且有超過14000人感染患者死亡。歐洲每年有超過25000人死于因多重耐藥細(xì)菌引起的感染[1]。2015年，英國經(jīng)濟(jì)學(xué)家吉姆·奧尼爾提出，“如果我們不采取相應(yīng)措施，所有人都將受到抗生素耐藥性致死的威脅”[2]。據(jù)其估計，每年全球約70萬人死于超級細(xì)菌等耐藥菌感染。預(yù)計到2050年，細(xì)菌耐藥將導(dǎo)致全球范圍內(nèi)每年1000萬人的死亡，全球GDP年均將下降1.1%～3.8%。2016年9月，G20峰會提出，抗生素耐藥性已嚴(yán)重威脅公共健康、經(jīng)濟(jì)增長和全球經(jīng)濟(jì)穩(wěn)定，呼吁解決抗生素耐藥問題。

近年來，隨著水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的發(fā)展迅速，特別是集約化養(yǎng)殖普遍的當(dāng)下，各類水產(chǎn)動物疾病事件日益增多，由細(xì)菌性疾病引起的水生動物病害超過200種[3]。我國漁業(yè)因魚病暴發(fā)導(dǎo)致年均經(jīng)濟(jì)損失在150～300億美元[4]。在實際水產(chǎn)養(yǎng)殖過程中，治療控制這些細(xì)菌性疾病的有效手段是合理使用抗生素。此外，抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用還包括：對水生動物的生長有很好的促進(jìn)作用;降低部分動物對營養(yǎng)的需要，減少水產(chǎn)動物對供給養(yǎng)分的依賴[5]。

水產(chǎn)業(yè)包括養(yǎng)殖和貯運(yùn)銷售整個產(chǎn)業(yè)鏈。研究顯示，水產(chǎn)食品鏈作為生態(tài)系統(tǒng)的重要環(huán)節(jié)，在全球抗生素耐藥性傳播擴(kuò)散中的作用也不可忽略。本文歸納了抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀、抗生素耐藥性及其公共健康危害、水產(chǎn)供應(yīng)鏈中耐藥細(xì)菌和耐藥基因研究現(xiàn)狀、水產(chǎn)供應(yīng)鏈中細(xì)菌耐藥性傳播風(fēng)險，以期對水產(chǎn)業(yè)中抗生素耐藥性危害的評估和削減提供理論基礎(chǔ)和新視角。

1 抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用現(xiàn)狀

水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的施用情況很大程度上與各國立法監(jiān)管有關(guān)，因此各國存在差異。總體來說，發(fā)達(dá)國家，比如歐洲、北美和日本，對于水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中抗生素的施用管控較嚴(yán)格。目前，全球水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)普遍允許使用的抗生素是土霉素、磺胺甲、氟苯尼考，而氯霉素、呋喃類是各國禁用的抗生素。自2001年起歐洲就禁止非治療用抗生素[6]。2001—2014年間，芬蘭漁業(yè)使用的抗生素總計有2.3t磺胺、0.6t甲氧芐啶、1.2t土霉素和0.04t氟苯尼考[7]。挪威大力發(fā)展?jié)O用疫苗以降低抗生素使用，尤其在三文魚產(chǎn)業(yè)，據(jù)有關(guān)部門的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，目前挪威養(yǎng)殖的近99%三文魚都未使用抗生素。

20世紀(jì)80年代以前，我國漁用藥物的管理缺少規(guī)范。近20年來，隨著抗生素在水產(chǎn)養(yǎng)殖中的應(yīng)用越來越廣，我國相關(guān)部門陸續(xù)出臺了關(guān)于漁藥使用的管理規(guī)范條例。例如，2002年農(nóng)業(yè)部出臺的《無公害食品漁用藥物使用準(zhǔn)則（NY5071-2002）》中明確規(guī)定了土霉素、噁喹酸、磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺間甲氧嘧啶和氟苯尼考等在水產(chǎn)中的使用規(guī)范;農(nóng)業(yè)部第193號《食品動物禁用的獸藥及其他化合物清單》和第235號公告《動物性食品中獸藥最高殘留限量》以及《食品安全國家標(biāo)準(zhǔn)食品中獸藥最大殘留限量（GB 31650-2019）》，規(guī)定了食品動物禁用獸藥及其他化合物清單和動物性食品中獸藥最高殘留限量。

為保障水產(chǎn)品質(zhì)量安全，我國農(nóng)業(yè)部和國家市場監(jiān)督管理局例行監(jiān)測和監(jiān)督抽檢水產(chǎn)樣品中獸藥殘留。據(jù)報道，經(jīng)過管理和整治，我國水產(chǎn)品中農(nóng)獸藥殘留抽查合格率很高，近10年的合格率都在97%以上。在農(nóng)獸藥殘留不合格的抽檢水產(chǎn)樣品中，時有報道檢出禁用抗生素或者允許使用的抗生素超限量使用。比如，早在2002年我國農(nóng)業(yè)部公布《食品動物禁用的獸藥及其他化合物清單》，氯霉素和硝基呋喃類等抗生素被禁止在所有食品動物中應(yīng)用，但是仍然偶有氯霉素耐藥菌和耐藥基因甚至是氯霉素在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中被檢出的報道。磺胺類是允許在水產(chǎn)養(yǎng)殖中使用的抗生素，但有最大殘留限量規(guī)定，時有水產(chǎn)中檢出磺胺超標(biāo)報道。另外，氟喹諾酮類藥物（如恩諾沙星）超標(biāo)也常是抽檢不合格樣品的原因。

據(jù)報告顯示，可能由于立法監(jiān)管不夠完備、從業(yè)者教育層次參差不齊、從業(yè)者缺乏足夠的知識信息儲備或操作規(guī)范的系統(tǒng)培訓(xùn)、從業(yè)者法律或安全意識不足等因素，我國和東南亞一些發(fā)展中國家在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中使用抗生素仍存在濫用的情況[8，9]。在實際生產(chǎn)實踐中，養(yǎng)殖一線的農(nóng)戶由于缺乏足夠的知識儲備信息和安全意識，可能選擇的抗生素種類或劑量不合適，拌藥不均勻?qū)е聛喼滤绖┝壳闆r的出現(xiàn)，未作防護(hù)裸手接觸抗生素，等等。

2 抗生素耐藥性及其公共健康危害

細(xì)菌耐藥性又稱為抗藥性，是指細(xì)菌對抗生素的敏感性下降甚至消失，致使抗生素對細(xì)菌的療效降低或喪失。細(xì)菌耐藥可分為天然性耐藥和獲得性耐藥2種。天然耐藥又被稱固有耐藥，源自細(xì)菌自身的細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能特點，由細(xì)菌染色體基因決定，可以代代相傳，具有遺傳性。當(dāng)細(xì)菌接觸抗生素以后，由于選擇壓力，細(xì)菌通過基因突變產(chǎn)生耐藥基因，改變自身的代謝途徑，使其自身能避免被藥物抑制或殺滅，并能將該耐藥基因垂直傳遞給后代細(xì)胞。此外，細(xì)菌通過基因水平轉(zhuǎn)移（Horizontal Gene Transfer，HGT）獲得耐藥基因產(chǎn)生耐藥性，也屬于獲得性耐藥。獲得性耐藥通常是指細(xì)菌通過水平基因轉(zhuǎn)移獲得耐藥基因，從而使敏感菌轉(zhuǎn)變?yōu)槟退幘鶾10]。水平基因轉(zhuǎn)移方式主要有3種，包括接合、轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)導(dǎo)。獲得性耐藥是最主要的耐藥菌產(chǎn)生形式。細(xì)菌的獲得性耐藥可能因去除篩選壓而消失，也可由質(zhì)粒等可移動遺傳元件將耐藥基因轉(zhuǎn)移至染色體，或者轉(zhuǎn)移至其他菌株。細(xì)菌的抗生素耐藥機(jī)制可主要?dú)w納為以下6種，包括抗生素的滲透障礙、產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶、靶位的改變、增加拮抗物、主動外排和形成生物被膜等[5，11-12]。

隨著越來越多新的抗生素不斷地被發(fā)現(xiàn)，抗生素在臨床醫(yī)療、水產(chǎn)畜牧養(yǎng)殖中得到了廣泛的應(yīng)用，甚至在某些領(lǐng)域被濫用。含有抗生素的廢水若未經(jīng)適當(dāng)處理，一經(jīng)排入環(huán)境中會導(dǎo)致整個生態(tài)系統(tǒng)被污染。因此，抗生素施用的管控不應(yīng)只局限于單一領(lǐng)域，各領(lǐng)域間會交叉影響。

不合理使用抗生素會使越來越多的耐藥菌和耐藥基因產(chǎn)生[13，14]，最后導(dǎo)致抗生素對疾病的治療效果越來越差。在抗生素不斷涌現(xiàn)的今天，感染性疾病的發(fā)病率和死亡率仍居高不下，其中耐藥菌增多是一個重要原因。抗生素濫用導(dǎo)致越來越多的耐藥細(xì)菌和耐藥基因產(chǎn)生。研究結(jié)果表明，抗生素耐藥細(xì)菌在多種宿主（畜禽、寵物和人類等）、食物、環(huán)境中普遍存在[15]。人類可能通過受感染的動物或不潔環(huán)境直接接觸到抗生素耐藥細(xì)菌和耐藥基因。同時，殘留的抗生素或抗生素耐藥細(xì)菌可能因其污染的食物被人類攝入而經(jīng)由食物鏈層層傳播最終到人類[16]。由于當(dāng)前從農(nóng)場到餐桌的監(jiān)管措施有限，抗生素耐藥細(xì)菌和耐藥基因的直接或間接傳播導(dǎo)致食品鏈具有較高的公共衛(wèi)生風(fēng)險[17]。此外，含有抗生素、耐藥細(xì)菌和耐藥基因的城市污水、臨床、農(nóng)業(yè)和養(yǎng)殖業(yè)排放廢水有時未進(jìn)行適當(dāng)處理就被排入水環(huán)境，而全球的水系統(tǒng)是一個重要大生態(tài)圈，這就加劇了耐藥細(xì)菌和耐藥基因在整個生態(tài)系統(tǒng)中的傳播。

3 水產(chǎn)供應(yīng)鏈中耐藥細(xì)菌和耐藥基因研究現(xiàn)狀

在現(xiàn)代水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)中，使用抗生素已是普遍現(xiàn)象。研究表明，全球的水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中都檢出了多種的抗生素殘留[18，19]。水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中的細(xì)菌在抗生素選擇壓力的誘導(dǎo)下逐漸產(chǎn)生耐藥性、多重耐藥性以及交叉耐藥性。水生動物是水環(huán)境中天然的耐藥基因的攜帶者和傳播者，水環(huán)境細(xì)菌在水生動物體內(nèi)的繁殖擴(kuò)增，也增加了整個水環(huán)境中的抗生素耐藥菌和耐藥基因。因此，水產(chǎn)養(yǎng)殖環(huán)境中的耐藥基因已被認(rèn)為是新型污染物[20-23]。

目前，國內(nèi)外養(yǎng)殖場水產(chǎn)樣品和市售水產(chǎn)樣品都已報道檢出多種耐藥菌和耐藥基因[24-26]。Duran和Marshall的研究數(shù)據(jù)顯示，進(jìn)口速食蝦產(chǎn)品中含有數(shù)量龐大的耐藥微生物[27]。吳雅麗等[28]對112株魚源氣單胞菌進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)氨芐西林和頭孢噻吩的耐藥率較高。葛錚[29]從淡水魚類分離出52株維氏氣單胞菌，所有菌株都對阿莫西林、慶大霉素和紅霉素耐藥。Patil等[30]在以色列87個魚場中分離的氣單胞菌普遍對甲氧芐胺嘧啶和磺胺異惡唑耐藥。Penders等[31]從荷蘭南部室內(nèi)魚類養(yǎng)殖場分離的所有氣單胞菌對土霉素以及氨芐西林耐藥。葉蕾[32]在考察廣州市售水產(chǎn)時發(fā)現(xiàn)水產(chǎn)養(yǎng)殖品中含有大量耐藥共生菌，并在分離505株多重耐藥細(xì)菌中檢測多種耐藥基因，包括磺胺耐藥基因（sul1和sul2）、四環(huán)素耐藥基因（tetE）、紅霉素耐藥基因（ermB和ermC）、β-內(nèi)酰胺酶編碼的抗性基因（blaTEM和blaCMY）以及I型整合子整合酶基因intI。不同樣品中檢測到的耐藥基因的種類和數(shù)量各異，呈現(xiàn)出一定程度的復(fù)雜性。在已報道的檢出耐藥基因的水產(chǎn)品的種類繁多，有鯉魚、鯽魚、角鱉、蝦、鯰魚、沙丁魚和紅蝦等，甚至觀賞魚都有耐藥基因檢出[33-35]。

此外，在臨床菌株、環(huán)境菌株及畜禽、水產(chǎn)品等食源性樣品分離的多重耐藥菌中常檢測到編碼耐藥基因的可移動遺傳元件。在畜禽-魚復(fù)合養(yǎng)殖模式中分離得到的氣單胞菌中的I類整合子檢出率高達(dá)88.89%[36]。祝力聘等[37]研究發(fā)現(xiàn)，分離自臨床樣品的肺炎克雷伯菌中I類整合子攜帶2種耐藥基因盒（blaCARB-2和aadA2）。Dalsgaard等[38]對泰國分離的霍亂弧菌攜帶的I類整合子進(jìn)行了研究，檢測到aadA2耐藥基因盒。吳小梅[39]在從福建美洲鰻養(yǎng)殖場的魚樣和水樣分離的108株耐藥菌中，發(fā)現(xiàn)86株（79.6%）菌株含有I類整合子，并在整合子上共檢測得到23種不同的耐藥基因盒。

因此，水產(chǎn)中已經(jīng)分離到大量的耐藥菌和耐藥基因，說明水產(chǎn)品是食品鏈中耐藥菌和耐藥基因的重要的潛在傳播途徑。

4 水產(chǎn)供應(yīng)鏈中細(xì)菌耐藥性傳播風(fēng)險

水產(chǎn)污染的耐藥基因很有可能通過食物鏈感染人類[40，41]。除了少部分生食的海鮮，多數(shù)水產(chǎn)品一般需要經(jīng)高溫烹飪后才能食用，這一加工過程基本能消除耐藥菌的威脅。但是從養(yǎng)殖、貯運(yùn)、銷售到消費(fèi)者初加工的整個過程中，耐藥菌仍有可能通過直接接觸等方式進(jìn)行擴(kuò)散[42，43]。比如，人員在操作過程中可能接觸到耐藥菌;耐藥菌可能污染貯運(yùn)操作環(huán)境和用具[35]。耐藥基因和耐藥細(xì)菌還可以通過水生動物的排泄物排入水環(huán)境中，再次污染水生生態(tài)系統(tǒng)。據(jù)報道，耐藥基因在各種水生動物的體內(nèi)和糞便中以及水產(chǎn)養(yǎng)殖場的廢水和底泥中均有檢出[7，18，44]。此外，在加工過程中，水產(chǎn)的下腳料（如魚腸、魚鱗及魚鰓等）中的耐藥菌和耐藥基因也可能因隨意丟棄而進(jìn)入生態(tài)鏈[45]。

已有研究表明，水產(chǎn)源的耐藥基因可經(jīng)HGT轉(zhuǎn)移至其他宿主菌株，包括人體宿主菌。Rhodes等[46]研究發(fā)現(xiàn)，四環(huán)素抗性編碼質(zhì)粒可通過接合在人類和水產(chǎn)源的多種分離菌株（包括氣單胞菌和大腸桿菌）之間進(jìn)行轉(zhuǎn)移，其結(jié)果為耐藥基因在不同宿主環(huán)境之間傳播提供了直接證據(jù)。從魚腸源Lactococcus lactis sp.lactis KYA-7中分離出的四環(huán)素抗性質(zhì)粒，以格氏乳球菌為中介菌，通過接合轉(zhuǎn)移的方式能轉(zhuǎn)移到單增李斯特菌中[47]。此外，付佳倫[48]通過給斑馬魚飼喂攜帶耐藥質(zhì)粒菌株，結(jié)果表明，12%的糞便固有細(xì)菌通過質(zhì)粒的接合獲得了耐藥基因。因此，水產(chǎn)源耐藥基因已經(jīng)成為環(huán)境污染物，并且有在生態(tài)系統(tǒng)中水平轉(zhuǎn)移的潛在可能性，將威脅公共健康。但是這種潛在威脅風(fēng)險尚未得到充分評估。

5 結(jié)語

耐藥細(xì)菌和耐藥基因在生態(tài)系統(tǒng)中的擴(kuò)散使細(xì)菌耐藥性問題成為全球關(guān)注的焦點。水產(chǎn)業(yè)等養(yǎng)殖業(yè)面臨的細(xì)菌耐藥性嚴(yán)峻問題，已經(jīng)引起了各國政府相關(guān)部門和科研學(xué)者的重視。要解決細(xì)菌耐藥性的問題，必須多管齊下、多領(lǐng)域協(xié)同、綜合考慮，采取有效的管控策略措施。比如，進(jìn)一步完備相關(guān)規(guī)范立法，加強(qiáng)監(jiān)管和處罰力度，持續(xù)開展抗生素使用專項整治活動;加大對耐藥基因這類新型污染物的監(jiān)測和研究;借鑒人用抗生素的管控方法來管控養(yǎng)殖業(yè)的抗生素施用;采取多種形式宣教抗生素安全，規(guī)范使用知識和禁限用獸藥有關(guān)規(guī)定，提高從業(yè)者對細(xì)菌耐藥性危害的認(rèn)識;加強(qiáng)抗生素耐藥性削減和抗生素替代品的創(chuàng)新研究，加強(qiáng)水產(chǎn)源細(xì)菌疾病發(fā)生的監(jiān)控;落實科技下鄉(xiāng)服務(wù)工作，加強(qiáng)從業(yè)者相關(guān)知識、技能的系統(tǒng)培訓(xùn)，提高從業(yè)者的法律及安全意識等。

總之，水產(chǎn)業(yè)的細(xì)菌耐藥問題是一個綜合性問題，需要政府部門、科研和監(jiān)管機(jī)構(gòu)及生產(chǎn)企業(yè)等多方共同努力，開拓思維，協(xié)同管控。

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（責(zé)編：張宏民）