難治性帶狀皰疹后神經痛危險因素分析

陸諦，薛朝霞，余歡，胡珊

臨床上，將急性帶狀皰疹（herpes zoster，HZ）皮疹愈合后疼痛超過1個月者定義為帶狀皰疹后神經痛。急性疼痛發生在皮疹出現之前和期間，10%將繼續發展為難治性帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）。PHN 的治療方法有多種，包括藥物治療、肉毒桿菌毒素注射、神經阻滯、脈沖射頻、經皮電刺激等，即使最有效的方法也只能在不到一半的病人中取得臨床上有意義的止痛效果（疼痛緩解≥50%）。一些病人的疼痛尤為劇烈和頑固，采用多藥治療聯合介入手術后仍疼痛反復。本研究分析病人一般資料、臨床特點及治療與頑固性帶狀皰疹后神經痛的關系，探究其影響因素，以期為臨床診療提供參考，從而改善PHN 病人預后情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取山西醫科大學第一醫院2017年1 月至2019 年1 月確診為PHN 的住院病人123例，納入標準：①皮疹愈合后疼痛1 個月以上；②無新發皰疹；③入院后接受藥物及微創手術治療；④知情同意，并簽署知情同意書。排除標準：①主要臨床資料缺如。②智能障礙或精神障礙配合欠佳者。③嚴重臟器功能不全者。④失訪、死亡及出院后接受其他治療者。

1.2 研究方法

收集123 例PHN 病人的病歷資料及隨訪結果，包括一般資料：性別、年齡、身高、體質量、基礎疾病、病程；臨床特點：疼痛程度、是否伴痛覺異常（痛覺過敏、痛覺超敏）、是否伴感覺異常（異常的感覺、感覺降低或喪失）、是否有前驅痛、急性期是否抗病毒治療、及抗神經病理痛藥物治療、手術方式（是否行神經毀損術）；疼痛評分及隨訪：分別在入院時、神經阻滯后、微創手術24 h 后、出院后1 個月、3 個月及6 個月進行疼痛評分，出院后以電話隨訪，并記錄藥物使用情況。本研究符合《世界醫學協會赫爾辛基宣言》的相關要求。

疼痛評分使用數字評分（numerical rating scale，NRS），0 分無疼痛，10 分為疼痛難以忍受，1 ～ 3 分為輕度疼痛，4 ～6 分為中度疼痛，7 ～10 分為重度疼痛，以NRS 降低率評價治療效果。隨訪6 個月后NRS 評分降低＜50%者納入病例組，NRS 評分降低≥50%者為對照組，對123例病人病歷資料及隨訪治療情況進行回顧性分析，剖析難治性帶狀皰疹后神經痛的影響因素。

1.3 治療方法

確診為PHN 病人住院期間均予以口服最小有效劑量抗神經病理痛藥物（加巴噴丁/普瑞巴林）治療，頸、胸、腰骶神經PHN 病人予以診斷性椎旁神經阻滯，根據神經阻滯結果行CT引導下背根神經節脈沖射頻術，部分病人脈沖射頻后行背根神經節射頻熱凝毀損+吡柔比星注射；三叉神經PHN 病人予以三叉神經單支阻滯/三叉神經干鞘內注射，并行CT 引導半月神經節脈沖射頻術，部分病人脈沖射頻后行射頻熱凝毀損治療。囑病人出院后2周門診復診，調整口服藥物，必要時進行神經阻滯或再次入院接受脈沖射頻治療，無法門診就診病人進行電話指導用藥。

2 結果

2.1 一般資料

根據納入及排除標準，本研究共收集PHN 病例126 例，其中3 例病人病歷資料不全或未行介入治療，最終納入統計分析123例，其中男性64 例，女性59 例，男∶女=1.08∶1。年齡（66.30±7.73）歲，年齡范圍為52～85歲。病例組（NRS 評分降低＜50%）56 例，對照組（NRS 評分≥50%）67 例，難治性PHN發生率約45.53%。

2.2 治療情況

病人入院后均接受PHN 規范治療（藥物及微創治療），住院期間均予以口服最小有效劑量抗神經病理痛藥物（加巴噴丁/普瑞巴林）治療，但80%以上病人口服藥物疼痛緩解。50%病人行診斷性神經阻滯后疼緩解，但病例組療效不及對照組（

P

＜0.01），1 例病人在行診斷性阻滯時發生氣胸，予以胸腔閉式引流后出院。60%以上病人微創手術治療后24 h 疼痛緩解，但在隨訪過程中部分病人疼痛復發。多數病人出院后服藥依從性良好，2 例病人因經濟原因自行停止服藥，10 例病人因頭暈等副作用減少藥物用量后疼痛加重。

2.3 單因素分析

兩組病程、入院疼痛評分、合并痛覺異常及感覺異常、累及三叉神經分布區、合并腫瘤或免疫系統疾病、手術療效比較，差異有統計學意義（

P＜

0.05）；兩組年齡、性別、體質量指數（BMI）、合并心血管、呼吸、內分泌系統疾病、持續性或陣發性疼痛、急性期抗病毒治療及應用糖皮質激素、藥物療效比較，差異無統計學意義。見表1。

表1 難治性帶狀皰疹后神經痛單因素分析

2.4 多因素logistic 回歸分析

將單因素分析中

P

＜0.05 的變量納入多因素logistic 回歸分析，結果顯示病程長、入院疼痛評分高、累及三叉神經分布區、有痛覺異常是頑固性帶狀皰疹后神經痛的獨立危險因素（

P

＜0.05）。見表2，3。

表2 難治性帶狀皰疹后神經痛危險因素的變量賦值表

2.5 危險因素的交互作用

根據多因素logistic 回歸分析所得危險因素并進一步分析后發現，病程長及入院疼痛評分高這兩個危險因素與其他危險因素對難治性PHN 的發生有顯著的正向交互作用。由病程長與累及三叉神經分布區、病程長與合并痛覺異常的交互作用對PHN 的發生是其他危險因素的1.326倍、1.181倍；入院疼痛評分高與累及三叉神經分布區、入院疼痛評分高與合并痛覺異常的交互作用對PHN 的發生是其他危險因素的1.308 倍、1.168 倍；病程越長，疼痛評分越高對出現頑固性疼痛的正向影響就越強。見表4，5。

表4 入院疼痛評分與其他危險因素的交互作用

3 討論

PHN 是帶狀皰疹最常見的慢性并發癥，也是最常見的由感染引起的神經性疼痛，60 歲以上人群的發病率為 20%～50%，HZ 感染后發生 PHN 的主要危險因素包括老齡、女性、急性期嚴重癥狀等。 現 階 段 對 于 PHN 的 治 療 僅 基 于 癥 狀 控制，臨床治愈困難，部分病人經規范治療后疼痛仍持續或短期緩解后復發。目前尚缺乏對頑固性PHN 相關的研究，基于此，本研究對頑固帶狀皰疹后神經痛臨床相關的影響因素進行回顧與統計分析。

PHN 病程可持續數月或數年，有報道超過30%的PHN 病人持續疼痛超過1 年，雖然隨時間變化PHN 有一定自愈傾向，但一項隨訪帶狀皰疹病人4 年的縱向研究發現，距離起病的時間越久，疼痛能夠自發緩解的病人比例就越低。本研究發現，PHN病程超過1年的病人，即使經過規范治療，疼痛緩解情況仍不樂觀。病人長期遭受劇烈神經疼痛，有可能出現生理功能下降、焦慮及抑郁等多種慢性健康問題，使PHN治療的難度增加。

雖然PHN 病人中累及胸神經分布區最多，但本研究發現累及三叉神經分布區者更易發生頑固性疼痛。帶狀皰疹病毒可侵及半月神經節，引起神經纖維脫髓鞘及局部急、慢性炎癥，病程超過3個月則易發生脊髓水平及以上痛覺傳導信號的增強，也更易成為一種難治性的神經病理性疼痛，而因疼痛部位特殊，給病人帶來極大的痛苦，更易導致病人軀體功能和精神情況的退化，使病人生命質量下降。

此外病例組病人入院疼痛程度更高，且合并痛覺異常者多。目前PHN 發病機制尚不完全明了，可能與神經炎癥反應、外周及中樞敏化及去傳入有關。早期嚴重的神經損傷與炎癥反應、未經控制的疼痛反應及較高的中樞敏化程度等多種因素都可能增加頑固性疼痛發生的風險。雖然本研究中多因素分析結果未納入合并感覺異常因素，但有研究表示PHN 伴感覺缺陷病人易合并更嚴重的疼痛和心理障礙。

本研究在單因素分析中發現難治性PHN 病人中合并腫瘤或免疫系統疾病者較多，惡性腫瘤病人大多合并免疫功能降低，有研究報道癌癥病人、HIV 病人以及接受免疫抑制治療的病人，發病率高達15%以上，Forbes 等的研究發現免疫抑制或自身免疫與PHN 之間有很強的關聯，也有報道稱在免疫功能低下病人中，PHN 的發生率也可能升高，但是關于這一點的證據不足且相互矛盾。合并腫瘤或免疫疾病病人相比普通病人，其較低的細胞免疫水平在急性感染期間可能導致較高的病毒水平，在早期造成較嚴重的神經損傷，使后期PHN 的治療更加困難。

目前指南推薦PHN 病人在疾病早期多數應用抗病毒藥物控制病情，對頑固持續性疼痛病人應用多種藥物聯合治療，避免外周敏化導致中樞敏化的過程。本研究中病例組與對照組病人多數病人在急性期接受抗病毒治療，多數有前驅痛病人在早期接受抗神經病理痛藥物治療。有研究認為在急性期應用抗神經病理痛可減少痛覺過敏和痛覺超敏發生率。由于本研究為回顧性研究，對于病人服用抗神經病理痛藥物的種類、療程等完整信息的收集受限，且不同病人開始服用藥物時間有差異，可能影響HZ 及PHN 的最終治療結果及相關危險因素分析。單因素分析發現病例組對診斷性椎旁阻滯療效反應較差，70%以上緩解率小于一半。分析其原因，背根神經節（DRG）感染是帶狀HZ 及PHN的根本原因，有新的假說認為DRG 是更大的異位放電來源，如果DRG 對某些病人持續疼痛起作用，那么神經節遠端的診斷性神經阻滯不會停止疼痛，但DRG 本身（孔內阻滯）或中央（背根或脊髓）阻滯能夠緩解疼痛，多數病人在背根神經節脈沖治療后疼痛緩解優于診斷性神經阻滯；另一方面由于操作者不同，診斷性阻滯的準確性及局麻藥物作用部位不確切也可出現療效的偏差，因此本研究未將神經阻滯療效納入多因素分析，但選擇性的神經阻滯也可作為判斷療效的預測性指標。此外單因素分析發現病例組行神經毀損術較對照組多，趙倩男等的研究認為神經損毀會增加痛覺異常的發生，可能與損傷神經的再生激活有關。神經毀損可能使神經調控結果不明顯，并導致持久感覺、運動減退及傳入神經阻滯性疼痛等不良反應，因此射頻熱凝用于PHN的治療尚存在爭議。

脊髓電刺激（SCS）是一種新型的神經調控技術，其治療機制尚未完全明了，可能與電場活動改變疼痛閾值、抑制痛覺過敏及促進內源性鎮痛物質的釋放有關。一項前瞻性的隨機對照試驗觀察了SCS 與脈沖射頻（PRF）治療PHN 的療效，證實SCS 與PRF 在短期內都能明顯減輕疼痛，兩者療效相當。多數研究認為，SCS 治療可改善病人的生活質量，安全性高，但由于經濟條件限制，相關病例及報道甚少，其遠期療效也有待進一步觀察研究。

表3 難治性帶狀皰疹后神經痛的多因素logistic回歸分析

表5 病程與其他危險因素的交互作用

PHN 治療目的是盡早有效地控制疼痛，緩解睡眠及情感障礙，從而提高生活質量。由于PHN 的機制尚存在爭議，歐、美有關神經病理疼痛診療指南仍然以藥物治療為主，雖然目前對于帶狀皰疹后神經痛行介入治療有效性的證據不足，但許多醫生認為，3 個月是對帶狀皰疹疼痛進行介入治療的關鍵時間，超過這一時間段的疼痛治療效果不確切。目前缺乏對頑固性PHN 相關危險因素的分析，在臨床中明確頑固性PHN 的危險因素，對存在危險因素的病人進行重點監測并積極干預有重要意義。本研究為單中心回顧性分析，納入病例數少，隨訪時間短，分析因素不全面，仍需大規模、多中心、長期隨訪的研究進一步驗證。

綜上所述，病程長、入院疼痛評分高、累及三叉神經分布區、有痛覺異常是難治性帶狀皰疹后神經痛的危險因素，但對于難治性疼痛發生的確切機制仍需進一步研究。