阿托伐他汀與瑞舒伐他汀藥品不良反應/事件報告對比分析＊

羅 燁 何桂林 左 麗

1.北京大學深圳醫院心內科 (廣東 深圳 518036)

2.北京大學深圳醫院藥學部 (廣東 深圳 518036)

3.深圳市藥物警戒和風險管理研究院 (廣東 深圳 518024)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular diseases，ASCVD)，包括冠心病和腦卒中是全世界死亡的主要原因[1]，其病變基礎是動脈硬化(atherosclerosis)。早期流行病學研究證實：膽固醇水平與冠心病相關[2]。在他汀類藥物問世之前的降膽固醇實驗證實了降膽固醇診療的心血管獲益[3]。隨著對膽固醇合成路徑的了解，人們將抑制羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶作為尋找降膽固醇藥物的靶點。1976年，Akira Endo博士從桔青霉素中首次分離得到能顯著抑制HMG-CoA還原酶的活性物質—美伐他汀，首個他汀被發現，開啟了他汀類藥物的研發歷程[4]。1987年洛伐他汀首次獲批用于臨床，之后他汀家族不斷壯大，1997年阿托伐他汀上市，2003年瑞舒伐他汀上市。他汀的問世奠定了降膽固醇治療的基礎，他汀降低膽固醇帶來的心血管獲益已得到反復的證實和充分肯定，國內外指南均一致推薦他汀類藥物作為治療ASCVD和血脂管理的一線藥物[5-7]。隨著指南推薦的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)靶標不斷下調，作為降脂機制相同、降低LDL-C幅度相似、同為強效降脂藥物的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀仍是臨床上應用最多的兩種他汀藥物，且二者上市時間、價格相近，臨床醫生對于這兩種藥物的選擇常有隨意性并對用藥過程中可能出現的不良反應警惕性不夠。他汀類藥物在臨床上廣泛應用，相關的藥物不良反應也屢見報道，但對阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反應的真實世界數據對比分析卻少有報道，真實世界數據能更好體現臨床使用的實際情況以及在不同身體背景人群中藥物使用產生的不良反應的真實狀況，分析真實世界數據對臨床更具指導性。因此，本研究選取2014至2017年間深圳市藥物警戒和風險管理研究院(深圳市藥品不良反應監測機構，負責深圳市藥品不良反應報告收集分析工作，以下簡稱市藥物警戒院)收集到的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的ADR/AE報告各95例、43例進行對比分析，為臨床合理、安全的使用他汀類藥物提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源從市藥物警戒院2014年1月1日至2017年12月31日間收集到的32068份ADR/AE報告中篩選出阿托伐他汀和瑞舒伐他汀不良反應報告病例。納入標準：將阿托伐他汀或瑞舒伐他汀列為懷疑藥的ADR/AE報告; 采用2012年版《藥品不良反應報告和監測工作手冊》[8]中ADR/AE因果判定方法對ADR/AE進行關聯性評價，納入評價結果為肯定、很可能、可能的ADR/AE報告。剔除存在信息不全的報表。根據納入及排除標準，篩選出阿托伐他汀ADR/AE報告95例和瑞舒伐他汀ADR/AE報告43例。

1.2 方法采用回顧性研究方法，查閱納入病例，統計分析兩種藥物ADR/AE病例人口學特征及出現ADR/AE潛伏期、所致ADR/AE涉及系統器官、類型分布、結局等情況，并對相關數據進行統計與描述性分析。

2 結 果

2.1 性別與年齡分布阿托伐他汀和瑞舒伐他汀ADR/AE報表男女比例分別為1.26和0.87，女性服用瑞舒伐他汀出現ADR/AE的比例高于男性。兩種藥物均在60～69歲年齡段發生ADR/AE的比例最高(阿托伐他汀和瑞舒伐他汀此年齡段發生比例分別為27.37%和44.19%)，發生比例第二高的年齡段阿托伐他汀為50～59歲(21.05%)、瑞舒伐他汀為40～49歲(20%)(表1)。

表1 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE病例的性別年齡分布(例)

2.2 ADR/AE潛伏期分布阿托伐他汀發生ADR/AE的時間多在2～7d內，其次為1d內(分別為38.95%、30.53%)，瑞舒伐他汀發生ADR/AE的時間多在用藥1d內(37.21%)，其次為2～7d內(25.58%)，15～30d內發生ADR/AE的比例為16.28%(表2)。

表2 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE的發生時間分布

2.3 ADR/AE累及系統-器官及臨床表現95例阿托伐他汀所致ADR/AE中，不良反應表現163例次，主要累及消化系統(77例次，占47.25%)，其中表現為肝功能異常者36例次(22.09%)。其次阿托伐他汀不良反應累及皮膚及附件系統(23%)、肌肉骨骼系統(22%)、全身性反應(13%)、神經系統(10%)較其他系統多見。瑞舒伐他汀所致ADR/AE為43例，不良反應表現75例次，累及皮膚及附件系統最多，有26例次，占比34.67%，其次為消化系統10例次，占比13.33%，累計消化系統中表現為肝功能異常者8例次，占比10.67%。見表3。

表3 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE涉及系統器官

2.4 ADR/AE類型分布根據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中分級標準，將ADR/AE分為一般的、嚴重的、新的一般、新的嚴重4種類型，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀所致ADR/AE依據病例中臨床表現進行分類，按不良反應例次數統計數據，兩種藥物大多數ADR/AE類型為一般(阿托伐他汀95例次，占比58.28%；瑞舒伐他汀48例次，占比64%)。阿托伐他汀新的ADR/AE比例大于瑞舒伐他汀，分別為27%和22.67%，且阿托伐他汀新的嚴重的ADR/AE有8例次(4.91%)，瑞舒伐他汀沒有監測到新的嚴重的ADR/AE。見表4。

表4 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE的類型

2.5 ADR/AE的結局轉歸情況阿托伐他汀和瑞舒伐他汀所致ADR/AE大多數都好轉和治愈，好轉和治愈率分別為92.63%和93.02%。除了失訪病例，只有少量的未好轉病例(阿托伐他汀2例未好轉，占比2.11%；瑞舒伐他汀1例未好轉，占比2.33%)。兩種藥物都未出現死亡病例。見表5。

表5 阿托伐他汀與瑞舒伐他汀致ADR/AE的結局轉歸情況

3 討 論

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被稱為硬化膽固醇，是動脈粥樣硬化的根源，硬化膽固醇驅動動脈壁發生了炎癥病變，從而引發了動脈硬化[9]，降低LDL-C水平，是改善動脈粥樣硬化，減少ASCVD的發病率、致殘率及致死率的有效措施，是防控ASCVD的首要干預靶點[10-11]。他汀類藥物能競爭性地抑制體內膽固醇合成限速酶(HMG-CoA還原酶)活性，減少膽固醇合成，同時上調細胞表面LDL受體，加速LDL分解代謝。他汀類藥物得到國內外指南一致推薦，是最有效且循證證據最足的減低致動脈粥樣硬化膽固醇和ASCVD事件的方法，是血脂異常防治及ASCVD一級預防與二級預防的基石[7,9]。他汀降脂療效和心血管獲益得到反復證實和充分肯定[12]，在臨床上他汀類藥物得到廣泛應用，如何有效監測用藥過程中的不良反應和潛在風險并及時處理，讓患者得到他汀所帶來豐厚獲益的同時把風險降到最低成為廣大患者和醫生共同關注的問題。

本研究結果顯示，在服用瑞舒伐他汀時，女性發生ADR/AE的比例高于男性，查閱國內外關于他汀類藥物的安全性和相關不良反應的相關文獻，并未將女性作為特殊群體單獨列出，但在Link等[13]有提到女性性別可能是出現肌病的可疑危險因素，因此臨床上女性使用他汀類藥物時應受到更密切的關注。40歲以下發生ARD/AE的例數相對較少，兩類藥品發生ADR/AE最多的年齡段均在60～69歲，整體年齡大的患者更容易出現藥物不良反應。這一現象可能跟隨著年齡增大，腎臟腎小球濾過率較低、肝臟代謝和結合酶的效率低，清除藥物的速度較慢，血藥濃度AUC(藥時曲線下面積)和半衰期更長，并且年齡大的患者經常合并多種疾病，經常服用多種藥物，這增加了藥物相互作用的風險[14]，建議臨床對年齡大于60歲的患者使用他汀類藥物時提高ADR/AE隨訪監測頻率。

考慮他汀類藥物在使用過程中會出現不良反應，我國成人血脂異常防治指南中對于降脂過程的監測提到首次服用調脂藥者，應在用藥6周內復查血脂及轉氨酶和肌酸激酶[7]。基于對他汀類藥物肌肉、肝功能異常、新發糖尿病等幾類重要不良反應的警惕性，臨床醫生通常會囑咐患者服用他汀類藥物1月左右復查，但本研究結果顯示，無論是阿托伐他汀還是瑞舒伐他汀，ADR/AE發生的時間大多在7d內，此時間段阿托伐他汀ADR/AE的占比達到69.48% ，瑞舒伐他汀為62.79%，提示臨床醫生在給患者開具他汀類藥物處方時應叮囑患者密切觀察服藥后身體是否出現不適，若有出現不適應及時告知醫生或藥師，及時采取相應措施，以避免嚴重ADR/AE的發生。

分析阿托伐他汀和瑞舒伐他汀致ADR/AE涉及系統器官，阿托伐他汀累及消化系統例次數最多，為77例，構成比47.25%，遠多于瑞舒伐他汀(10例次，構成比13.33%)，除了主要表現為肝功能異常(36例次)、惡心(8例次)、腹痛(8例次)、腹瀉(5例次)等也不少見，而瑞舒伐他汀引起的消化道不適癥狀非常少(1例次，為胃不適)。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀藥物藥代動力學不同，約90%劑量的瑞舒伐他汀以原形隨糞便排出(包括吸收的和未吸收的活性物質)，其余部分通過尿液排出，很少一部分經過肝臟代謝，而阿托伐他汀主要經過肝臟代謝[15]，這可能導致阿托伐他汀引起肝功能異常比瑞舒伐他汀常見，這與JUPITER研究結果一致[16]。故臨床醫生可根據患者肝腎功能情況為患者選擇他汀藥物種類，如若患者有肝臟基礎疾病(如脂肪肝、乙肝等)可為患者選用瑞舒伐他汀。另本研究數據顯示瑞舒伐他汀發生肌肉骨骼不良反應多于阿托伐他汀，可能的機制是阿托伐他汀通過細胞色素P450 3A4(CYP3A4)代謝[17]，容易與CYP 3A4抑制劑產生相互作用，從而增加血漿HMG-CoA還原酶活性，相當于服用更大劑量，從而增加肌病/橫紋肌溶解的風險。而瑞舒伐他汀既非細胞色素P450同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑，這類的藥物相互作用小，且水溶性的瑞舒伐他汀肝臟選擇性更好，不易進入其他組織，所以可能引起的肌肉骨骼不良反應較阿托伐他汀低一些。兩種藥物的ADR/AE病例中都各出現1例橫紋肌溶解病例，年齡都大于60歲、合并多系統疾病(如冠心病急性心肌梗死)及有較多的合并用藥(如抗生素)，阿托伐他汀所致的橫紋肌溶解病人因合并阿爾茨海默病不能表訴肌肉酸痛癥狀，故在用藥19d之后常規復查才發現橫紋肌溶解，造成了嚴重的藥物不良事件。臨床上患者使用他汀類藥物后若出現肌肉觸痛、壓痛或疼痛，醫生應該警惕并檢測CK(肌酸激酶)，若排除運動、體力勞動等常見原因，CK仍持續性升高，應慎重考慮減少他汀類藥物劑量或停藥，若患者出現橫紋肌溶解，應立即停藥并進行水化治療，從而減少腎衰竭的發生。

本研究中發現他汀類藥物引起的皮膚及其附件的ADR/AE較常見，阿托伐他汀表現為皮疹12例次、瘙癢10例次，脫發1例次；瑞舒伐他汀皮疹12例次、瘙癢14例次，且發生的時間多在首次服藥后7d內。這些不良反應在他汀類藥物相關文獻和指南中很難看到單獨分析，可能與這類不良反應一般程度較輕有關系，但在真實世界中這往往會導致患者拒絕繼續服用他汀，臨床醫生和藥師應該幫助患者從心血管獲益方面出發，及時處理出現的不良反應并及時決定換藥或是伺機重啟他汀類藥物繼續治療。

在瑞舒伐他汀所致ARD/AE中有1例報道為腎功能異常。而在一項綜合了47個臨床實驗，有128601名參與者數據的meta分析中，與安慰劑組相比，他汀治療輕微減緩了估計腎小球濾過率每年下降的速度(0.41mL·min-1·1.73m-2)，他汀類藥物總體或單個他汀類藥物(包括瑞舒伐他汀)對腎功能衰竭無不良影響[18]。暫時沒有證據表明他汀類藥物會導致患者腎功能惡化[19]，除非出現了橫紋肌溶解。本研究分析這例懷疑瑞舒伐他汀引起的腎功能異常的病例中，患者有同時服用ARB(血管緊張素受體拮抗劑)，出現的腎功能衰竭不除外與此相關。

阿托伐他汀和瑞舒伐他汀所致ADR/AE類型大部分為一般的類型，相對輕微，且他汀類藥物的不良反應幾乎可以通過停止治療而逆轉，結局轉歸絕大部分為治愈和好轉，未出現嚴重死亡病例?？傮w來說，他汀類藥物的總體耐受性良好，只要臨床醫生、藥師、患者一起密切監測用藥過程中是否出現不良反應和及時處理，避免嚴重ADR/AE的發生才能使他汀類藥物防控ASCVD，降低心肌梗死、腦卒中和冠心病等心血管風險的作用發揮到極致。

本文數據來自上市后被動監測，由于各上報單位對ADR/AE監測工作的認知和重視程度不一，數據存在較多缺陷，例如缺乏被研究人群的總體用藥量數據，無法估算發生率；存在漏報等情況，可能導致結果偏移，可采用主動監測數據進一步分析糾正。