靜脈滴注維生素C注射液致新的/嚴重不良反應回顧性分析

曹建英，惠培業，馮占芹，王 瀟，宋玉環，李 佳，張維芬（.濰坊醫學院婦幼保健院，山東 濰坊 60；.濰坊市藥品不良反應監測中心，山東 濰坊 606；.濰坊醫學院藥學院，山東 濰坊 605）

維生素C注射液主要成分為維生素C，輔料中含有碳酸氫鈉，焦亞硫酸鈉，鹽酸半胱氨酸。多數生產廠家添加的輔料還包括依地酸二鈉，該藥用于治療壞血病，也可用于各種急慢性傳染性疾病及紫癜的輔助治療、慢性鐵中毒的治療、特發性高鐵血紅蛋白癥以及某些情況下機體對維生素C需要量增加時的補充。維生素C注射液為國家基本藥物，臨床應用廣泛且安全性較高。近年來，山東省某地區藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）監測數據庫收到該藥致新的/嚴重ADR數量增多，對其導致的過敏性休克等新的嚴重ADR應重點關注，并進行監測與風險分析，從中提取有價值的警戒信號，從而有效地預防嚴重ADR發生，促進臨床安全用藥[1]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

數據來源于2018 – 2019年山東省某地區ADR監測數據庫，根據WHO-UMC的不良反應因果判定[2]標準，提取關聯性評價結果為“肯定”、“很可能”的維生素C注射液致ADR報告。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，對患者年齡、用藥劑量、ADR發生情況（發生時間、主要臨床表現和預后）等信息使用Excel處理，采用SPSS 21.0軟件進行統計學分析，數據資料使用χ2檢驗，P< 0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

以“維生素C”為檢索條目，發現單用維生素C注射液導致的ADR 295例，其中119例ADR未在藥品說明書中述及，屬于新的ADR（臨床表現185例次）；新的嚴重ADR 29例（臨床表現74例次）。

2.1 患者基本信息

依據文獻[3]設計年齡分布。295例維生素C注射液所致ADR中，5歲以下患者44例，其中11例發生新的嚴重ADR（25.00%），包括8例過敏性休克（18.18%）；6 ～ 59歲共172例，其中新的嚴重ADR 13例（7.56%），包括過敏性休克1例（0.58%）；60歲以上79例，其中5例新的嚴重ADR（6.33%），包括過敏性休克2例（2.53%）。5歲以下患者過敏性休克發生率明顯高于6 ～ 59歲（χ2= 22.95，P< 0.05）和60歲以上患者（χ2= 7.29，P< 0.05），差異均有統計學意義（P<0.05）。

29例新的嚴重ADR患者無過敏史或過敏史不詳，用藥原因包括呼吸道感染、膿毒血癥、急/慢性胃腸炎、妊娠狀態、剖宮產/外科圍術期，手足口病等（不包含克山病所致心源性休克），均具有維生素C注射液的使用指征。29例新的嚴重ADR患者中，年齡最小者1個月，最大者80歲。參考相關文獻[3]，采用“例數/年齡跨度”來反映某一年齡段內ADR發生的密集程度。詳見表1。

表1 維生素C注射液致新的嚴重ADR患者年齡分布Tab 1 Age distribution of patients with new severe ADRs induced by vitamin C injection

2.2 藥品用法用量

按維生素C注射液說明書：小兒每日100 ～ 300 mg，分次注射；成人每次100 ～ 250 mg，每日1 ～ 3次；必要時，成人每次2 ～ 4 g，每日1 ～ 2次，或遵醫囑。29例新的嚴重ADR中，11例兒童（年齡1個月～ 5歲）維生素C注射液日劑量范圍在300 mg ～ 2 g，qd，其中10例維生素C注射液超出常用量，另外1例8個月患兒，維生素C注射液日劑量300 mg已達上限。8例發生過敏性休克的兒童患者中，7例用藥超最大日劑量。因該藥說明書中標有“或遵醫囑”的用量說明，成人患者的用藥劑量合理性存在一定的爭議。

295例維生素C注射液致ADR中，溶媒為5%葡萄糖注射液（GS）182例，0.9%氯化鈉注射液（NS）78例，葡萄糖氯化鈉注射液28例，復方氯化鈉注射液4例，轉化糖電解質2例，小兒電解質1例。5%GS作為溶媒時嚴重ADR的發生率（23/182，12.64%）與NS為溶媒時（5/78，6.41%）比較，差異無統計學意義（χ2=2.20，P> 0.05）。這表明5%GS、NS均可作為該藥的溶媒，這與該藥說明書中“溶媒無特別限定”相符合。

2.3 新的ADR累及系統/器官

按照世界衛生組織ADR術語集（WHO-ART）對119例維生素C注射液所致新的ADR累及系統/器官進行分類，主要為全身性損害、皮膚及其附件損害、呼吸系統損害、神經精神損害、心血管系統損害，臨床表現以皮疹、瘙癢、寒戰、高熱、胸悶、呼吸困難等較為多見，見表2。

表2 新的ADR累及系統/器官及主要臨床表現Tab 2 Systems/organs involved in new ADRs and main clinical manifestations

2.4 新的嚴重ADR累及系統/器官

維生素C注射液致新的嚴重ADR，累及系統/器官損害74例次（表3），主要臨床表現為寒戰、高熱、紫紺、四肢厥冷、皮膚花紋等。

表3 新的嚴重ADR累及系統/器官及主要臨床表現Tab 3 Systems/organs involved in new severe ADRs and main clinical manifestations

2.5 新的嚴重ADR發生時間及轉歸

29例新的嚴重ADR中，ADR發生時間最短為首次用藥后1 min，最遲為連續用藥3 d后，ADR發生在30 min之內的占75.86%，結果表明維生素C注射液所致新的嚴重ADR以速發型多見（表4）。轉歸方面，發生ADR患者最終好轉10例，痊愈19例。

表4 新的嚴重ADR發生時間分布Tab 4 Occurrence time distribution of new severe ADRs induced by vitamin C injection

3 討論

3.1 文獻分析

通過檢索CNKI、萬方、PubMed數據庫，以“維生素C注射液”與“不良反應”、“過敏反應”、“副作用”、“過敏”為主題詞/關鍵詞，檢索時間段為各數據庫自建庫至2019年12月，共查閱到相關不良反應文獻57篇。李桂蓮等[4]報道靜脈滴注維生素C注射液致過敏性休克1例，14歲患兒應用維生素C注射液3.0 g+ 5%GS 100 mL，滴速45 mg·min-1，滴注約2 ～ 3 min時，出現過敏性休克。馬香蓮[5]報道，32歲患者靜滴維生素C注射液2.0 g + 5%GS 500 mL，滴速45 ～ 60 mg·min-1，約40 min后出現過敏性休克。周勇等[6]報道18歲男性患者靜脈滴注維生素C注射液3.0 g + 5%GS 100 mL，滴速45 mg·min-1，滴注4 min時出現過敏性休克。郝明英等[7]報道兩位患者分別于剖宮產術后2 d、4 d，靜脈滴注維生素C注射液3.0 g + 10%GS 100 mL致過敏性休克。此外，尚有黃永剛[8]、李小維[9]各報道維生素C注射液致過敏性休克1例。另有報道述及該藥所致嚴重過敏反應[10-13]及變態反應[14]等。參照美國國家編碼（NDC）與藥品說明書數據庫，維生素C注射液（產品NDC 67157-101）說明書[15]記載：5 ～12個月的兒童患者，50 mg，qd；1 ～ 11歲的兒童患者，100 mg，qd；11歲及以上的兒童患者和成人，200 mg，qd。快速靜脈給藥（> 250 mg·min-1）可引起暫時性昏厥或惡心、嗜睡、臉紅、頭暈和頭痛，因此建議：5 ～ 12個月兒童，滴速1.3 mg·min-1；1 ～ 11歲兒童，滴速3.3 mg·min-1；11歲及以上的兒童患者和成人，滴速33 mg·min-1。

3.2 ADR原因分析

我國現行說明書（2015年12月1日修訂）無本品可引起高熱、寒戰、抽搐、呼吸困難、紫紺等ADR相關記載，但文獻中不乏個例報道。分析上述新的/嚴重ADR，其發生時間多為30 min之內，以速發型多見，可能與藥品因素、滴注速度、用藥劑量及患者個體因素等有關。

維生素C性質活潑，易被氧化，當藥品顏色逐漸加深，表明其黃色降解產物（如去氫抗壞血酸等）增加，這些有關物質很大程度上影響藥品質量[16]。《中國藥典》2020版維生素C注射液性狀描述為“無色至微黃色的澄明液體”，且其質量標準未設置有關物質檢查項，有關物質含量偏高，會增加藥品過敏反應風險。維生素C作為有機合成原料，常攜帶糠醛、Ca2+等中間產物，輔料中亦含有一些金屬離子，其輔料一般包括三類：pH調節劑、抗氧化劑、金屬螯合劑，其中抗氧化劑可減緩維生素C注射液的氧化降解；金屬螯合劑依地酸二鈉可絡合金屬離子，有效防止銅、鐵等微量元素對維生素C的降解產生催化作用，進而提高維生素C的穩定性[17]。考察29例新的嚴重不良反應中18例所用藥品為同一生產商生產，且該產品輔料中不含金屬螯合劑，產品穩定性是否會因此受影響尚待研究[18]。

FDA藥品說明書[15]表明維生素C注射液不應迅速滴注，適用于5個月及以上兒童壞血病的短期（最多1周）治療。作為有機合成制劑，其純度影響和患者間個體差異，可能刺激機體肥大細胞釋放組胺，與特異性的IgE結合，使肥大細胞脫顆粒、釋放生物活性介質作用于效應器官，從而出現全身或局部的過敏反應，而過敏性休克為特異性過敏原作用導致的一系列速發變態反應[19]。兒童尤其嬰幼兒身體尚未發育完全，血腦屏障通透性較大，有些藥物易進入中樞神經系統產生毒性反應，引起全身抽搐、煩躁等，宜減小用藥劑量。本研究表明，小兒、孕產婦、體質虛弱者及腎功能不全患者應用維生素C注射液更易發生嚴重ADR；5歲以內兒童患者，尤其是1歲以內嬰幼兒發生過敏性休克的風險較其他年齡段更高。

3.3 ADR的防控

維生素C注射液致新的嚴重ADR大多具有速發型特點，用藥前30 min需密切關注，一旦發生ADR，應立即停藥并積極救治。該藥應現用現配，遮光密閉保存，以免發生氧化降解反應，使有關物質含量過高致ADR發生；針對小兒、孕產婦、腎功能不全者等特殊人群，注意遵循“小劑量，慢滴速”的用藥原則，避免因滴速過快導致ADR。兒童更易發生藥品不良反應[20]，尤其是嬰幼兒，5歲以下患兒可能有更高的嚴重ADR風險，臨床應嚴格掌握藥品用量、稀釋濃度及滴注速度。建議《中國藥典》增加維生素C注射液有關物質檢查項，進一步完善質量標準；部分生產企業可考慮金屬螯合劑的使用，以改進注射劑質量。藥品生產企業應及時更新說明書中“不良反應”項下內容[21]，以警示用藥風險[22]；醫療機構應重點關注新的、嚴重ADR，加強監測藥物在特殊人群中使用的安全性，發現異常情況及時報告和處置，確保臨床用藥安全[23-25]。