替格瑞洛相關不良反應分析

黃 婧，韓小年，王金萍，彭莉蓉，鄭南波（陜西省西安市中心醫院藥劑科，陜西 西安 710003）

替格瑞洛是一種新型口服P2Y12受體拮抗藥，為環戊基三唑嘧啶類藥物，可直接作用，與受體可逆性結合[1]。目前替格瑞洛已被國內外多部指南推薦為急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的一線抗血小板藥物[2-6]。隨著該藥在臨床應用日益增多，其藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）的發生也引起廣泛關注。國內外有關該藥的安全性研究大多是在PLATO等幾項大型臨床試驗基礎上進行綜述和分析，或簡單描述其ADR發生規律[7-11]，缺少與患者基礎情況和聯合用藥等相關性的分析。替格瑞洛作為ACS一線用藥，而ACS患者不可避免會聯用其他藥物，為全面了解其ADR發生規律和特點，筆者對國內外近年來報道的替格瑞洛ADR個案病例進行整理和分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

檢索PubMed、Embase、CNKI和萬方數據庫。英文數據庫以“ticagrelor”、“adverse effects”、“induced”或“related”為關鍵詞進行檢索；中文數據庫以“替格瑞洛”、“倍林達”、“不良反應”為關鍵詞搜索。檢索時間為各數據庫自建庫至2019年12月20日。收集國內外公開發表的替格瑞洛相關ADR系列病例報告或個案報道，排除綜述、重復、病例描述不詳及按ADR判斷標準無法得出因果關系的報道。最終納入符合條件的文獻44篇，共計46例個案報道。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，從文獻中提取信息，包括患者的性別、年齡、聯合用藥情況、ADR發生時間以及累及的系統/器官等，并進行統計分析。

1.3 統計學處理

用Endnote軟件進行文獻匯總，用Excel建立數據庫進行統計。

2 結果

2.1 患者性別與年齡分布

46例替格瑞洛相關ADR患者中，男性36例（78.26%），女性9例（19.57%），性別不詳1例；年齡最小31歲[10]，最大的87歲[11-12]，平均年齡（65.2±11.6）歲。詳見表1。

表1 患者性別與年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age in patients

2.2 聯合用藥情況

文獻提及了聯合用藥的有43例，共157例次。聯用藥物主要有抗血小板藥物、降血壓藥和調血脂藥，詳見表2。

表2 ADR患者的聯合用藥情況Tab 2 Drug combination in patients with ADR

2.3 ADR發生時間分布

46例ADR患者中，ADR發生時間最短的是用藥30 min后出現呼吸困難[13]，最長為用藥5個月后出現橫紋肌溶解[14]。其中60.87%的患者在用藥后3 d內出現ADR。詳見表3。

表3 ADR發生的時間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of ADR

2.4 ADR累及系統/器官及主要臨床表現

按照《WHO藥品不良反應術語集》中累及系統/器官代碼進行分類，46例患者共發生52例次ADR，以呼吸系統、心血管系統和肌肉骨骼系統損害為主。詳見表4。

表4 ADR累及系統/器官及臨床表現Tab 4 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADR

3 討論

截至2019年12月20日，有關替格瑞洛引起ADR公開發表的個例報道僅有46例。考慮可能與兩項大規模Ⅲ期臨床試驗（PLATO和PEGASUS）較為全面的評估了替格瑞洛的安全性、有效性有關，國內外公開發表的個例報道主要針對該藥上市后說明書中未提及的ADR。

3.1 性別與年齡分布

46例ADR中，男女比例為4∶1，可能與男性ACS發病率高于女性有關[15]。55 ～ 80歲的有37例（80.43%），可能與該年齡段ACS發病率高、使用該藥概率增加有關[15]。提示臨床使用替格瑞洛時，應重視對55歲以上人群的監測。

3.2 聯合用藥情況

46例ADR患者大多合并了高血壓、高血脂、高血糖等ACS傳統危險因素[15]，患者用藥十分復雜，大大增加了ADR發生的概率。

3.2.1 替格瑞洛與其他抗血小板/抗凝藥的聯用 本研究中有1例患者因先后聯用替格瑞洛、抗凝血藥（依諾肝素）和其他抗血小板藥物（替羅非班、阿司匹林）致顱內出血，輸注血小板無效最終死亡[16]。提示臨床在聯用替格瑞洛和其他可能增加出血風險的藥品時應警惕危及生命的出血。

3.2.2 替格瑞洛與β-受體阻滯劑的聯用 本研究中發生的9例次心血管系統損害中，有5例次均合并使用了至少一種已知可引起心動過緩的藥物（β-受體阻滯劑），還有2例次因嚴重的房室傳導阻滯緊急插入了臨時起搏器[17-18]。提示臨床上聯合使用替格瑞洛和可引起心動過緩的藥物時需慎重，注意進行心電圖監測。

3.2.3 替格瑞洛與他汀類藥物的聯用 本研究中發生橫紋肌溶解癥的6例患者中，均合并使用了他汀類藥物，其中2例[19-20]合并使用了阿托伐他汀，1例[14]合并使用了辛伐他汀。可能的機制是以上兩種他汀類藥物經CYP3A4代謝，替格瑞洛為CYP3A4弱抑制劑，可使二者在體內的暴露量增加，從而引發ADR。然而，還有3例[12,21-22]聯用了并不經CYP3A4代謝的瑞舒伐他汀，考慮可能的機制為：①患者高齡（分別為78歲、80歲、87歲），本身存在腎功能減退，替格瑞洛可升高肌酐水平、加重腎臟損害，使瑞舒伐他汀從腎臟排泄減少，體內暴露量增加；②替格瑞洛是P糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）底物和抑制劑，可與同為P-gp底物的瑞舒伐他汀發生相互作用，使后者經膽道和腎臟排泄減少；③代謝酶和藥物轉運蛋白的遺傳多態性，可能會延長替格瑞洛的消除，從而增大腎損害和藥物相互作用的潛在風險。因此，臨床上聯用替格瑞洛和他汀類藥物時，應密切關注二者因相互作用引起的ADR，定期監測腎功，尤其對老年患者、中/重度腎功能損害患者，及時調整用藥。

3.3 ADR發生時間

表3顯示，服用替格瑞洛后3 d內發生ADR 28例（60.87%），1月內發生ADR 36例（78.26%），用藥一周后至3個月內共發生ADR 13例（28.26%）。提示醫師應重點關注用藥后1個月內的ADR，并考慮替格瑞洛遲發性ADR的可能性。

3.4 ADR累及系統/器官

3.4.1 呼吸系統 46例ADR患者中，以呼吸系統損害最為多見（18例，34.62%），其中呼吸困難多見，一般為輕、中度，停藥后可自行緩解。本研究中有2例患者發生咯血，停藥后好轉。臨床應警惕和識別替格瑞洛相關的嚴重呼吸系統損害，并叮囑患者及其家屬注意觀察用藥后的反應，避免發生嚴重ADR。

3.4.2 心血管系統 替格瑞洛相關心血管系統損害在有些患者中并無臨床癥狀，心電圖監測示房室傳導阻滯、心臟停搏等，大多數患者通過停藥，換用氯吡格雷后好轉。但也有患者[17-18]發生了嚴重的房室傳導阻滯，臨床表現為暈厥、頭暈、惡心、出汗，這些患者還緊急插入了臨時起搏器。另外，隨著替格瑞洛在臨床的應用，房顫等ADR也有報道[23]。提示臨床醫師對于心動過緩發生風險較大的患者應謹慎使用替格瑞洛并仔細監測。

3.4.3 肌肉骨骼系統 本研究結果顯示，替格瑞洛引發的橫紋肌溶解或肌酸磷酸激酶升高，均合并使用了他汀類藥物，患者停藥后好轉，可換用氯吡格雷繼續抗血小板治療。

3.4.4 其他系統/器官 隨著替格瑞洛在臨床上的廣泛應用，一些新的ADR陸續被報道，如全身炎癥反應綜合征[24]、斯威特綜合征[25]、譫妄[26]等。雖然這些ADR發生率低，但臨床醫師應在排除其他可能的原因后，考慮與替格瑞洛的相關性，及時采取措施，合理停用或換用抗血小板藥物。

綜上，替格瑞洛所致ADR涉及全身多個系統/器官，大多數ADR經停藥、對癥治療等處理后可好轉，但替格瑞洛相關嚴重ADR時有發生。建議臨床應提高對替格瑞洛ADR的認知，評估患者的用藥風險，加強患者用藥監測，確保患者用藥安全、有效。