康眠顆粒三種制粒工藝的比較

錢 俊，劉佳妮，彭曉莉，張璐瑤，趙琰玲

（江蘇食品藥品職業技術學院，江蘇淮安 223003）

康眠顆粒由酸棗仁、茯苓、遠志等藥材組成，具有改善睡眠的保健功能。本工作對其制粒工藝進行比較研究。分別采用濕法制粒、流化床一步制粒和干法制粒工藝，以粒徑分布、流動性、堆密度、吸濕性、溶化性和有效成分含量為指標考察三種制粒工藝[1-2]。

1 儀器與試藥

Waters 2695-2487；JY20002電子天平（上海舜宇恒平科學儀器有限公司）；乙醇（分析純，批號181128965k，南京化學試劑公司）；甲醇（分析純，批號170920205F，南京化學試劑公司）；乙腈（色譜純，批號016902，MREDA）；斯皮諾素對照品（111869-201203，中國食品藥品檢定研究院）；糊精（藥用級，曲阜市天利藥用輔料有限公司）；藥材飲片購于亳州藥材市場。

2 制粒工藝

處方經中試規模提取、精制、濃縮后得到浸膏，比重1.25（65℃）。取部分浸膏，70℃減壓干燥，粉碎，得干膏粉，備用。

2.1 濕法制粒

取2份干膏粉與1份糊精混合均勻，加85%乙醇制軟材，過12目篩，于70℃干燥，整粒，即得。

2.2 干法制粒

取2份干膏粉與1份糊精混合均勻，控制含水量約3.5%，軋輪壓力5.0MPa，轉速400r/min，干法制粒，即得。

2.3 流化床一步制粒

取浸膏，按照浸膏的干膏率折算，干膏與糊精比例為1∶1，以糊精為載體，噴入浸膏作為黏合劑，蠕動泵噴霧速度為 50r/min，風速25m/min，進風溫度85~90℃，物料溫度60~65℃。待浸膏全部噴入后，繼續流化干燥至水分約3.0%，制成顆粒。

3 斯皮諾素含量測定方法

參照《中國藥典》2020版中酸棗仁藥材檢查項下方法以及文獻報道進行斯皮諾素含量測定方法考察[3]。

3.1 對照品溶液的制備

取斯皮諾素對照品適量，精密稱定，加甲醇制成每1mL含50μg的溶液，即得。

3.2 供試品溶液的制備

取本品，研細，取約1g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加入70%乙醇20mL，加熱回流2h，放冷，搖勻，濾過，濾渣用70%乙醇少量洗滌，合并洗液，回收液溶劑揮發至近干，殘渣加甲醇適量使溶解，轉移至10mL量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，濾過，取續濾液，即得。

3.3 色譜條件選擇

參考《中國藥典》2020版一部酸棗仁藥材項下含量測定方法，選擇335nm為斯皮諾素的檢測波長，選用乙腈-水為流動相，考察柱溫、流速、不同品牌色譜柱以及梯度洗脫程序對斯皮諾素分離效果及含量的影響。

綜合以上考察，確定斯皮諾素含量測定的色譜條件為：以乙腈-水為流動相，采用表1梯度洗脫程序；檢測波長為335nm；柱溫25℃；流速1mL/min，色譜柱KromasilC18（4.6×250mm，5μm），進樣量5μL。洗脫程序見表1。

表1 洗脫程序

3.4 線性考察

取斯皮諾素對照品適量，加甲醇制成濃度為1.03722mg/mL的標準儲備液，分別取該標準儲備液0.1、0.25、0.5、1、1.5、2.0mL于10mL容量瓶中，加入甲醇定容至刻度，即得系列濃度的標準溶液。按照上述方法測定，以對照品濃度（μg/mL）為橫坐標，以峰面積平均值為縱坐標，繪制標準曲線。結果顯示，線性方程為y=12 323x-7 573（R2=1），斯皮諾素在10.2752~209.0444μg/mL濃度之間呈良好的線性關系。

4 顆粒粉體學特征比較

4.1 顆粒粒徑分布測定

用孔徑為20目、40目、60目的篩篩析顆粒的分布。將100g顆粒放置在最上層，震蕩5min，分別取20目以下，20~40目，40~60目及60目以上顆粒稱重，計算不同大小顆粒的百分比，重復3次，取平均值，結果見表2。

表2 不同工藝所得顆粒粒徑分布的比較

4.2 顆粒流動性考察

通過測定休止角來考察顆粒劑的流動性。休止角的測定采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙3cm的高度處，將顆粒劑分別沿漏斗壁倒入最上面的漏斗，直到最下面漏斗形成的藥粉圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標紙測出圓錐底部的直徑計算出休止角，分別取3次平均值。結果見表3。

表3 三種制粒方式所制顆粒的休止角及堆密度

4.3 顆粒堆密度測定

堆密度測定采用量筒法。取30g顆粒，讓其緩緩通過玻璃漏斗倒入100mL量筒內，測出顆粒容積，由質量及容積求得堆密度。重復測定3次，取平均值（見表3）。

4.4 顆粒吸濕性考察

取顆粒置于45℃烘箱中烘6h，確保含水量接近。將底部盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器在25℃放置48h，使其內部相對濕度恒定在75%。將顆粒放入已干燥至恒重的稱量瓶底部，厚約2mm，精密稱量后置于上述干燥器中，考察3種顆粒60h內不同時間段的吸濕率，見圖1。

圖1 不同工藝顆粒的吸濕曲線

5 顆粒溶化性比較

取顆粒劑10g，加熱水200mL，攪拌，觀察溶化時間，應能混懸均勻。經溶化性實驗可知，濕法制粒所得顆粒的溶化時間為50s，干法制粒所得顆粒的溶化時間為70s，一步制粒所得顆粒的溶化時間為30s。

6 三種制粒工藝的含量比較

取三種制粒工藝所得顆粒適量，按照斯皮諾素檢測方法制備供試品溶液，檢測不同工藝顆粒的斯皮諾素含量，比較不同制粒工藝對顆粒中斯皮諾素含量的影響，結果見表4。

表4 三種顆粒劑中斯皮諾素含量

結果表明，一步制粒和干法制粒中斯皮諾素含量較高，濕法制粒中斯皮諾素含量較低。

7 結語

在顆粒劑的生產過程中，制粒是一個非常重要的工序，制粒工藝選擇對顆粒的質量有很大影響。一步制粒機制粒，其顆粒是以霧化后的黏合劑為核心，在沸騰過程，將藥粉逐層地黏合而成，而濕法制粒及干法制粒是浸膏粉與輔料混合均勻后，在黏合劑或機械壓力的強制作用下形成顆粒。

本實驗比較了濕法制粒、干法制粒、一步制粒三種制粒方法制出的顆粒劑的粒徑分布、流動性、堆密度、吸濕性、溶化性和有效成分含量。結果顯示，一步制粒顆粒的粒徑分布均勻，流動性好，堆密度小，顆粒疏松，溶化性好，有效成分量高，但顆粒表面積較大，容易吸濕。干法制粒顆粒的堆密度大，顆粒表面積小，吸濕較慢，由于不需要干燥過程，有效成分含量較濕法制粒顆粒高，但流動性不好，溶化較慢，顆粒粒徑分布不均勻。濕法制粒顆粒的粒徑分布、流動性、溶化性等指標較干法制粒好，但比一步制粒稍差，吸濕性和堆密度也介于兩者之間，但濕法制粒操作步驟較多，而且生產過程中制備浸膏粉和制粒時均需要干燥，干燥時間較長，有效成分含量較另外兩種制粒方法低。

在實際生產中，可以根據具體品種的情況，選擇最適合的制粒方法。在本品中，一步制粒顯示出了較多的優勢，其混合、制粒、干燥等工序可在一臺設備內同時完成，制備時間短、工作強度較低，只需配備少量人員，且制得顆粒表面及內部疏松多孔，堆密度小，溶出速度快，流動性較好，顆粒粒度均勻，收率高，僅吸濕性較差，可從包裝上加強防潮貯存。以上研究初步表明，一步制粒適合于本品的工業化生產。