《創傷性高凝血癥診療中國專家共識》解讀

宋景春

解放軍聯勤保障部隊第908醫院重癥醫學科，南昌 330002

嚴重創傷一直是世界公認的重要公共衛生問題，全世界每年至少有580萬人因創傷死亡，占總死亡人數的9%[1]。創傷性凝血病(trauma-induced coagulopathy，TIC)是創傷患者預后不良的獨立危險因素[2-3]。根據2019年國際血栓與止血學會(International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH)的推薦意見，TIC是創傷后由組織損傷引起的凝血功能障礙，其相關凝血異常可表現為高凝或低凝，臨床癥狀和體征可相應表現為血栓栓塞或難以控制的大出血[4]。因為未控制的創傷后出血是創傷患者的首位死因，因此既往的TIC研究主要集中于TIC低凝表型導致的出血性凝血功能障礙[5]。近年來研究發現，創傷性高凝血癥的發生率可達22.2%～85.1%，由此導致創傷后血栓形成事件增加2～4倍，死亡率升高2倍[3,6-7]。基于此，全軍重癥醫學專業委員會和中國醫藥教育協會血栓與止血危重病專業委員會共同制定了《創傷性高凝血癥診療中國專家共識》。該共識包括創傷性高凝血癥的定義、病理生理機制、評估、預防和治療等5個部分，共形成了15條推薦意見。本文從上述5個部分對該共識的主要內容進行解讀，以期更好地指導臨床診療工作。

1 創傷性高凝血癥的定義

推薦意見1：創傷性高凝血癥是以高凝狀態為主要特征的TIC表型，是創傷后由于組織損傷引起的以血液凝固性增高為特征的凝血功能紊亂，臨床可表現為血栓前狀態或血栓形成。

1964年，Innes等[8]對42例創傷患者入院后的凝血功能進行連續監測，發現創傷患者早期血液凝固時間(clotting time，CT)明顯縮短，證實在創傷早期階段，患者血液即可出現高凝狀態。創傷性高凝血癥相關血栓并發癥可表現為靜脈血栓、動脈血栓和微血栓等。血栓發生部位與血管基礎病變、血管直接損傷部位、血液湍流和高凝狀態有關[9]。

推薦意見2：創傷性高凝血癥的發生受性別、年齡、體重、創傷類型和嚴重程度等的影響。

通常認為女性、體重指數(body mass index，BMI)＞30 kg/m2、重度顱腦損傷、ISS為6～15分的損傷是創傷性高凝血癥形成的危險因素[10-13]。

2 創傷性高凝血癥的主要病理生理機制

推薦意見3：組織損傷、炎癥和應激是形成創傷性高凝血癥的主要機制。

創傷時組織損傷一方面會釋放大量組織因子(tissue factor，TF)，激活外源性凝血途徑，促使凝血酶大量生成[14]，另一方面又會導致抗凝血酶(antithrombin，AT)活性下降，促進血栓形成[15](圖1)。組織損傷還會通過損傷相關分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)釋放大量炎性小體，激活caspase后釋放白細胞介素-1β和白細胞介素-18，啟動細胞焦亡[16]。同時大量炎性介質的釋放也會激活和增強凝血因子活性，通過炎癥與凝血的交互作用加重凝血障礙[17]。創傷應激時交感神經亢奮，激活腎上腺素系統大量釋放兒茶酚胺類物質，進一步引起內皮細胞損傷。兒茶酚胺類物質還能增強凝血因子Ⅷ的活性，激活血小板并加強凝血酶誘導的血小板聚集，進而縮短血液凝固時間。創傷性高凝血癥具有血管內皮損傷、促凝物質過度釋放、高纖維蛋白原血癥、血小板高反應性、抗凝機制受損、纖溶抑制等多種特征性血凝學改變。

圖1 創傷性高凝血癥的病理生理機制Fig.1 Pathophysiological mechanism of trauma-induced hypercoagulopathy

推薦意見4：創傷性凝血病發生時存在高凝血癥與低凝血癥表型之間的相互轉化。

創傷并發失血性休克時，組織持續低灌注會引起內皮損傷進一步加重，繼而糖萼脫落，導致內源性肝素化，凝血因子活性受到抑制，形成低凝狀態[18]。同時血管內皮細胞損傷、腫脹引起內皮細胞間隙增大，導致毛細血管滲漏綜合征，加重組織灌注障礙和凝血紊亂。組織低灌注會導致內皮細胞釋放大量活化蛋白C(activated protein C，APC)，APC可抑制凝血因子Ⅴ和Ⅷ的活性，導致低凝狀態；同時APC可抑制纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor type-1，PAI-1)活性，造成組織型纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)功能增強，形成纖溶亢進。隨著大量失血和液體復蘇，可出現血液稀釋、酸中毒和低體溫，形成繼發性凝血病。休克和酸中毒可促使血小板內顆粒過度釋放，形成血小板耗竭，導致血小板聚集、黏附等功能障礙，加重低凝血癥。低凝高纖溶狀態可加速纖維蛋白原的快速消耗，促進低纖維蛋白原血癥形成，最終導致難以控制的大出血和彌散性血管內凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)[19]。

3 創傷性高凝血癥的診斷

推薦意見5：推薦采用常規凝血指標篩查創傷性高凝血癥。

常規凝血功能篩查指標對高凝狀態的敏感度不高，目前還沒有依據常規凝血指標制定的創傷性高凝血癥診斷標準[20]。但是，臨床常規凝血指標能提示創傷性高凝血癥的發生。

活化部分凝血活酶時間(activated partial prothrombin time，APTT)和凝血酶原時間(prothrombin time，PT)縮短提示凝血因子活性亢進導致高凝狀態。纖維蛋白原≥4.0 g/L時可診斷高纖維蛋白原血癥，提示可能因為纖維蛋白原功能亢進導致高凝狀態。血小板計數≥400×109/L時可診斷血小板增多，提示可能由于血小板功能亢進導致高凝狀態。D-二聚體(D-dimer，DD)和纖維蛋白降解產物(fibrin degradation products，FDP)升高是創傷后機體因止血需要形成血栓后的繼發纖溶活動，是創傷后最常見的實驗室表現，并不能證明創傷后機體是否處于高凝狀態。凝血酶-抗凝血酶復合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)是由凝血酶和AT按1:1比例形成的分子復合物，是凝血酶生成的敏感標志物。創傷早期TAT即可升高，提示凝血酶生成，可聯合其他指標判斷創傷性高凝血癥。

推薦意見6：推薦使用黏彈力實驗診斷創傷性高凝血癥。

黏彈力凝血實驗以全血為檢測標本，能夠更全面準確地反映創傷患者的凝血狀態，特別是對高凝狀態的識別靈敏度很高。黏彈力實驗與常規凝血指標有一定相關性，但會出現兩者不一致的情況，這是由于檢測原理不同而導致的[21]。黏彈力凝血實驗主要包括血栓彈力圖(thromboelastography，TEG)參數，凝血和血小板功能分析儀(Centuryclot@或Sonoclot@)，以及旋轉式血栓彈力裝置(rotational thromboelastometry device，ROTEM)。TEG檢測參數的R時間縮短提示凝血因子活性亢進，α角增大和k時間縮短提示纖維蛋白原功能亢進，MA值增加提示血小板功能亢進。LY30%<0.8%提示可能存在纖溶關閉，但該標準系美國學者提出，國人尚無相關研究數據。凝血與血小板功能分析儀檢測參數ACT縮短代表凝血因子功能亢進，CR升高代表纖維蛋白原功能亢進，PF升高代表血小板功能亢進。應用黏彈力實驗進行凝血評估時，需注意凝血參數的正常值范圍會受到標本的影響，比如是自然全血或者枸櫞酸抗凝血標本。

TEG判斷創傷患者高凝狀態的具體標準目前尚未統一。Brown等[22]對1893篇關于TEG與高凝狀態和血栓事件的論文進行薈萃分析，最終納入8939例創傷患者，其中717例發生血栓事件，結果顯示MA >66.7 mm可作為創傷性高凝血癥的診斷標準。黏彈力實驗不僅能夠診斷創傷性高凝血癥，而且對血栓事件的發生具有預測作用。一項針對983例創傷患者的回顧性研究顯示，582例(85.1%)患者入院時出現高凝狀態，99例(14.5%)診斷為深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)[7]。創傷性高凝血癥患者即使接受機械或藥物預防措施，DVT的發生率仍然較非高凝狀態的創傷患者高1倍以上。

推薦意見7：推薦常規應用多普勒超聲檢查創傷性高凝血癥相關血栓并發癥。

創傷引起的高凝狀態本身即為血栓形成的高風險因素，因此創傷性高凝血癥患者無需常規使用血栓風險評估量表[23]。多普勒超聲對下肢深部血管、頸部血管、腹腔實質臟器血管、心肺大血管的血栓診斷準確度高，同時具有無創、可重復性強、無需造影劑且無需搬運患者等優點，是目前廣泛使用的深靜脈血栓檢查方法。血管放射影像學檢查可經CT、MR或數字減影血管造影(DSA)等完成，其對某些器官(如腦、肺等)灌注的診斷在一定程度上優于多普勒超聲檢查，可精準診斷器官小血管病變，適用于多普勒超聲無法明確診斷的情況。

推薦意見8：創傷后反復出現血栓栓塞的患者推薦進行易栓癥實驗篩查。

需要注意的是，易栓癥不是常規篩查項目，但對反復出現栓塞的患者需考慮存在易栓癥的可能。易栓癥的具體篩查項目見表1。

表1 易栓癥實驗檢測Tab.1 Thrombophilia testing

4 血栓并發癥的預防措施

推薦意見9：創傷救治過程中，應盡量避免因藥物、有創操作等醫源性因素加重創傷性高凝血癥。

氨甲環酸(反式-4-氨基甲基環己烷-1-羧酸)是創傷救治時常用的止血藥物，能競爭性結合纖溶酶原的賴氨酸結合位點，防止纖溶酶原與纖維蛋白的相互作用。CRASH-2研究將20 211例創傷患者隨機分為氨甲環酸組和對照組，氨甲環酸組接受經驗性氨甲環酸抗纖溶治療(10 min內靜脈注射1 g氨甲環酸，隨后8 h內再給予1 g)，結果顯示，氨甲環酸組全因死亡率明顯下降(14.5%vs. 16.0%)，因出血導致死亡的風險也明顯降低(4.9%vs. 5.7%)，而且并未增加血栓事件(1.7%vs. 2.0%)[24]。然而，MATTERs研究針對軍事戰斗中應用氨甲環酸進行急救復蘇的患者進行回顧性分析發現，與未接受氨甲環酸者比較，接受氨甲環酸治療的293例患者盡管全因死亡率明顯降低(17.4%vs. 23.9%)，但靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的發生率升高了約10倍[25]。有學者提出“過度使用氨甲環酸”和“氨甲環酸使用不足”的概念，前者是指血流動力學穩定的創傷患者僅接受氨甲環酸治療而不輸血，后者是指接受大量輸血患者未給予氨甲環酸或延遲使用氨甲環酸。在阿富汗戰爭中軍醫采用氨甲環酸救治創傷患者則同時存在過度使用和使用不足的情況[26]。因此，創傷救治時應注意個體化使用氨甲環酸，避免增加血栓風險。

創傷救治時反復進行血管穿刺或置入導管也是導致血栓形成的獨立危險因素，尤其在小兒創傷時多見[27]。血管穿刺和置入導管可引起血管內皮損傷，激活凝血系統在血管損傷部位形成血栓，嚴重時還會出現假性動脈瘤、動靜脈瘺、血管內膜剝脫甚至血管破裂。超聲引導下血管穿刺是減輕血管損傷的重要技術，推薦在創傷患者進行有創操作時使用[28]。

推薦意見10：創傷性高凝血癥患者且評估為出血高風險者，建議進行機械預防，如為出血低風險者，可進行機械預防聯合藥物預防。

機械和藥物都是預防創傷性高凝血癥患者出現血栓并發癥的重要方法。決定深靜脈血栓預防策略之前，應對創傷患者的出血風險進行評估[29-30]。出血風險評估應包括：(1)患者因素。年齡≥85歲，正在口服抗血小板藥物或抗凝藥物；(2)基礎疾病。存在未控制的活動性出血，既往顱內出血病史，消化道潰瘍病史，近期腦卒中病史，肝腎功能障礙；(3)診療計劃。擬行手術或手術后未超過12 h。

雙下肢進行機械預防前應先經血管超聲排除靜脈血栓。機械預防的常用措施包括間歇充氣加壓泵(intermittent pneumatic compression，IPC)和分級加壓彈力襪(graduated static compression stockings，GCS)。血栓形成高風險者可使用IPC聯合GCS。機械預防的時間應持續直至危險因素去除后。進行機械預防時應選擇恰當的壓力參數，并嚴格監控使用過程，避免出現并發癥。已有研究顯示，相對于未使用抗凝治療的患者(DVT發生率20%～50%)，接受預防性抗凝治療的創傷患者DVT發生率(15%～20%)明顯降低，但顱腦損傷和骨折往往成為延后進行預防性抗凝治療的獨立危險因素。顱內出血患者的VTE風險是急性缺血性腦卒中患者的2～4倍。因此，顱內出血患者采用藥物聯合IPC預防血栓的具體時機建議為：(1)入院48h內血腫無擴大且沒有低凝血癥時；(2)開顱手術后24 h內；(3)脊髓損傷72 h內[31]。

對腎功能正常的創傷患者，藥物預防優先推薦使用低分子量肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)皮下注射，并通過監測血漿抗Ⅹa因子活性調整劑量，抗凝目標為0.2～0.5 IU/ml；對腎功能不全的創傷患者可選擇普通肝素(unfractionated heparin，UFH)皮下注射。已有研究對比應用磺達肝癸鈉和依諾肝素預防髖、膝關節置換術后DVT的效果，結果顯示，與依諾肝素組比較，磺達肝癸鈉組DVT發生率下降50%(6.8%vs. 13.7%，P<0.001)[32]。抗血小板藥物也有預防深靜脈血栓的作用。一項PEP研究納入來自澳大利亞、新西蘭、南非、瑞典和英國的148家醫院隨機抽取的13 356例因髖部骨折擬行手術的患者，以及從新西蘭22家醫院隨機抽取的4088例擬擇期行人工關節置換術的患者，結果顯示，與服用安慰劑的患者比較，6679例每日服用160 mg阿司匹林的患者VTE發生率下降36%[33]。

5 創傷性高凝血癥的治療

治療創傷性高凝血癥相關血栓的常見措施包括處理原發疾病、抗凝治療、抗血小板治療、介入治療和溶栓治療，具體治療方案的選擇依據血栓的發生部位、形成時間和危害嚴重程度而各不相同(表2)。

表2 創傷性高凝血癥不同血栓并發癥的抗栓治療方案選擇Tab.2 Antithrombotic treatment protocols for different thrombotic complications of trauma-induced hypercoagulopathy

推薦意見11：阻斷應激、減輕組織損傷是改善創傷性高凝血癥的前提。

創傷應激時血漿兒茶酚胺物質濃度升高會損傷內皮細胞，激活血小板，提升凝血因子活性，抑制AT活性，促發炎癥和高凝狀態。因此，阻斷應激可以減輕血管內皮損傷、降低氧耗、改善器官灌注以促進組織修復。

推薦意見12：創傷性高凝血癥患者形成血栓時，評估出血風險后可啟動抗凝治療。

GARFIELD-VTE研究對2014－2017年全球10 685例確診的VTE患者進行回顧性分析，其中90.9%的患者接受抗凝治療，5.1%的患者接受溶栓、介入或外科手術治療，結果表明抗凝治療仍是針對血栓最主要的治療手段[34]。啟動抗凝治療前，須對創傷患者的血栓危害和出血風險進行評估，全面評估患者接受抗凝治療的綜合獲益。活動性出血是抗凝治療的禁忌；如無大出血，同時患者出現可能危及生命的血栓事件，宜盡早啟動抗凝治療；若出血對全身影響較小，則可在局部確切止血治療的前提下，啟動抗凝治療。

推薦意見13：創傷性高凝血癥患者形成動脈血栓時，評估出血風險后可啟動抗血小板治療。

抗血小板藥物是針對動脈血栓的一線治療措施，同時也會增加創傷患者的出血風險。當創傷性高凝血癥并發動脈血栓時，謹慎評估出血風險后可選擇適當的抗血小板治療方案。抗血小板藥物根據血小板表面作用受體的不同可分為環氧酶(COX)-1抑制劑、P2Y12受體抑制劑、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制劑和糖蛋白ⅡbⅢa受體拮抗劑。

推薦意見14：創傷性高凝血癥患者如已經形成血栓，依靠抗凝抗血小板治療效果不佳或評估出血風險高時，可以選擇介入治療。

介入治療方法主要包括導管內溶栓術(catheter-directed thrombolysis)、經皮機械血栓切除術(percutaneous mechanical thrombectomy)、靜脈成形術、支架置入術和下腔靜脈濾器安置術等。

介入治療的優點包括：(1)經導管給藥可以避免藥物通過側支繞過閉塞靜脈段，從而實現血栓內藥物高濃度；(2)機械性破壞血栓可提高血栓溶解效率；(3)減少溶栓藥物用量和治療時間；(4)減少出血并發癥。

推薦意見15：創傷性高凝血癥患者并發血栓時，不常規推薦系統溶栓治療。

創傷性高凝血癥患者遭遇危及生命的急性血栓時，在沒有介入治療的條件下如需進行系統溶栓治療，須謹慎評估出血風險，并選擇恰當的溶栓藥物、劑量和給藥方式。

綜上所述，創傷性高凝血癥是以血液高凝狀態為主要特征的TIC表型。創傷患者須嚴密評估凝血狀態，經診斷為創傷性高凝血癥的患者需積極預防血栓并發癥。創傷性高凝血癥患者如已發生血栓，需在評估出血風險的前提下，選擇個體化抗栓或介入治療(圖2)。

圖2 創傷性高凝血癥的診療流程Fig.2 Diagnosis and treatment process of trauma-induced hypercoagulopathy