2型糖尿病中醫證候及中藥復方的代謝組學研究

王語晴 郭婉琴 肖洪彬

〔摘要〕 代謝組學作為系統生物學研究領域的一門新興學科，可以對小分子代謝終端產物進行動態、多元化的網絡檢測。2型糖尿病是以糖、脂代謝紊亂為主要特征的慢性代謝性疾病。本文通過代謝組學技術探討不同證候2型糖尿病患者或動物模型及中藥復方作用下生物體內代謝方式的改變和代謝產物的差異。根據特異性代謝產物的變化，以期對2型糖尿病中醫辨證的分型和復方藥效機制的研究提供參考依據。

〔關鍵詞〕 代謝組學;2型糖尿病;中醫證候;中藥復方

〔中圖分類號〕R259;R587? ? ? ?〔文獻標志碼〕A? ? ? ?〔文章編號〕doi：10.3969/j.issn.1674-070X.2021.06.028

Metabonomics Study on Traditional Chinese Medicine Syndromes and Compound

Prescriptions of Type 2 Diabetes

WANG Yuqing， GUO Wanqin， XIAO Hongbin， NIU Wenying*

（Heilongjiang University of Chinese Medicine， Haerbin， Heilongjiang 150040， China）

〔Abstract〕 As an emerging discipline in the field of systems biology research， metabolomics can conduct dynamic and diversified network detection of small molecule metabolic end products. Type 2 diabetes is a chronic metabolic disease characterized by disorders of glucose and lipid metabolism. In this paper， metabolomics techniques are used to explore the changes in metabolism and the differences in metabolites in organisms under the action of different syndromes of type 2 diabetes patients or animal models and Chinese herbal compound. According to the changes of specific metabolites， it is hoped to provide a reference for the research on the type of traditional Chinese medicine syndrome differentiation of type 2 diabetes and the study of the compound pharmacodynamic mechanism.

〔Keywords〕 metabolomics; type 2 diabetes; traditional Chinese medicine syndrome; Chinese herbal compound

糖尿病是由于胰島素抵抗和胰島β細胞功能缺陷引起的，以慢性血糖升高為特征的代謝疾病。有研究[1]報道，截止到2017年，世界范圍內約有4.5億的糖尿病患者，預計2045年患者總人數將達到6.93 億。因此，深入開展糖尿病研究工作迫在眉睫。中醫藥作為樸素唯物主義哲學觀與幾千年臨床經驗相結合的實踐產物，藥效溫和持久，在改善胰島功能及其并發癥防治方面有著獨到的見解與思路。代謝組學是一種根據內、外源刺激對生物體代謝網絡的影響，來研究該機體病理狀態的技術手段[2-3]。如今，憑借著高分辨率、高靈敏性及高通量的檢測優勢[4]，代謝組學技術廣泛應用于糖尿病生物標志物檢測中，從代謝角度為中醫藥控制血糖提供了新的研究思路和方法。

1 代謝組學在中醫證候和中藥復方研究中的意義

組方遣藥，方隨證出，中醫論治的關鍵在于辨證。目前，疾病分型多依賴醫生的診療經驗而缺乏客觀、統一的標準和指標支撐，且證型繁雜多變，治療側重點也不盡相同[5]。中藥復方作為中醫治療疾病的傳統方式之一，雖然療效得到了臨床檢驗，但其起效物質、作用形式卻長期得不到科學闡釋。究其根本原因在于中藥復方具有多個活性成分，通過多組分、多靶點協同作用實現人體疾病的診治與調節[6]。因此，解釋復雜癥候的病變物質及作用的途徑，從而綜合準確地評價方劑的作用效果，成為現代醫學領域研究的重點，而代謝組學正好滿足這一點[7]。

1.1? 代謝組學在糖尿病中醫證候研究中的意義

中醫證候反映了某一時刻生物體外在宏觀表現，代謝組學則闡釋了其內在微觀變化[8]。機體在不同的生理、病理狀態下代謝功能的變化會產生不同的代謝產物，物質這種病理代謝通路或代謝網絡特異性的改變，與中醫證型存在著“證相關代謝譜群”[9]。利用代謝組學分析不同中醫證候代謝產物的差異，明確證型中相關物質的變化趨勢，這種生物信息學方法分析出的“證相關代謝譜群”可使中醫證候的診斷更加科學、定量化，降低主觀因素的干擾[10-12]。

陳愛娟等[13]利用超高效液相色譜-四極桿飛行時間質譜聯用（UPLC-Q-TOF-MS）的代謝組學技術和偏最小二乘-判別式分析法（PLS-DA）來分析中醫證型2型糖尿病患者的血清內源性代謝物，明顯分辨出了陰虛熱盛、氣陰兩虛和血瘀氣滯這3種患者的證型，結果表明代謝組學技術可以通過揭示不同“證”生物標志物來闡明疾病證候演變的生理病理學基礎[14]。代謝產物或途徑與不同證候所存在的這種關聯性，有助于進一步探索糖尿病中醫“證”的生物學基礎。

1.2? 代謝組學在糖尿病中藥復方研究中的意義

中藥復方配伍復雜，代謝產物多樣且含量難以測量[15]，其研究思路和方法也受到了局限。代謝組學應用到中藥復方領域中，以其全景式、整體性、綜合性的技術特點，通過檢測機體內的復方藥效物質的動態性變化，篩選和鑒定出特異性生物標記物來揭示中藥作用的相關代謝途徑[16-17]。

王靜等[18]運用氣相色譜-質譜聯用技術（GC-MS），通過主成分分析法（PCA）分析發現：與模型組相比，黃連、生地黃配伍組2型糖尿病大鼠尿液代謝軌跡發生了變化，其中7種差異代謝物含量升高，苯甲酸、2，3-二羥基丁酸等物質出現顯著回調，這種系統生物學手段為黃連、生地黃降糖療效評價提供了新的思路。通過分析糖尿病相關代謝產物來評價整體藥效系統的新策略，動態地揭示了降糖復方的科學內涵，有助于促進中藥藥物療效的定量評價，并進一步探索潛在的藥效物質基礎[19]。

2 糖尿病中醫證候的代謝組學研究

中醫認為，陰虛燥熱、本虛標實為消渴的發病機制，其中陰虛為本、燥熱為標。仝小林[20]將糖尿病分為郁、熱、虛、損4個不同階段。早中期出現以脾虛胃熱和中滿內熱為核心病機的郁熱階段，中晚期則以陰虛燥熱為主，到了損的階段多出現夾痰、毒、瘀等病理產物。本文根據糖尿病由虛及損的病理演變過程，查找近些年利用代謝組學技術對糖尿病中醫證型研究的相關文獻，對以下證候展開敘述。

2.1? 脾氣虛證

消渴病是“衛虛榮竭”所致發病，源于氣虛不足，尤以脾氣之虛多見。楊宇峰等[21]通過UPLC-Q-TOF-MS技術檢測脾氣虛證2型糖尿病大鼠的血漿小分子代謝產物，發現大鼠血漿中的硬脂酸、2-羥基丁酸、酪氨酸、苯丙氨酸等6種小分子代謝物水平發生了明顯上調，機體內小分子代謝物的變化與脂類、糖類、氨基酸類代謝紊亂有關，從體內代謝角度揭示了脾氣虛證2型糖尿病相關的潛在生物標記物。

2.2? 氣陰兩虛證

消渴病情遷延，燥熱傷陰，陰虛及氣，氣虛和陰虛同時并現。吳小秋等[22]在氣陰兩虛型消渴患者的血清代謝產物中發現了溶血磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、神經節苷脂等主要潛在生物標志物，其中涉及到氨基酸、脂肪酸等重要代謝途徑。蘇君梅等[23]在臨床研究中發現，相較于非氣陰糖尿病患者，氣陰兩虛組GC-MS尿液分析中的甘氨酸、D-半乳糖、木糖醇、馬尿酸發生了顯著差異。為研究氣陰兩虛證2型糖尿病大鼠血清小分子代謝產物的定量表達，曾夢瑩等[24]采用 PLS-DA分析后發現血清中的α-葡萄糖、β-葡萄糖以及組氨酸含量明顯增加，乙烯基甘氨酸、甲酸則表現出了明顯的下調趨勢。根據相關實驗研究可以看出，氣陰兩虛證機體內出現了嚴重的脂肪、氨基酸代謝紊亂及糖酵解代謝障礙，而這些差異性代謝產物可能是確定氣陰兩虛糖尿病的生物標記物和中醫辨證分型的物質基礎。

2.3? 血瘀證

中醫有“百病皆有瘀”的說法。瘀血是消渴之標，貫穿疾病始終，并呈進行性發展。楚淑芳等[25]采集血瘀證患者的血液標本，運用核磁共振（NMR）進行了定量代謝組學分析，得出患者體內的丙酮、乙酰乙酸、α-羥基丁酸等9種代謝產物發生上調，延胡索酸、檸檬酸等5種代謝產物出現下調，兩組患者血漿代謝產物存在的顯著差異主要存在于脂肪酸氧化、氨基酸代謝、三羧酸循環等代謝途徑中，提示血瘀證2型糖尿病的發病機制可能是脂肪代謝、氨基酸代謝紊亂以及能量代謝障礙導致的。蘇君梅等[26]對血瘀證患者的尿液進行GC-MS分析后發現了3種差異性代謝產物水平的上調，其中，D-葡萄糖和肌醇可能成為血瘀脈絡證2型糖尿病的特異性的潛在代謝標記物，提示血瘀證患者體內出現了嚴重的糖代謝通路紊亂和多元醇通路的異常。

2.4? 痰瘀互阻證

痰、瘀既是消渴的病理產物，亦是致病因素。脾失健運，釀為膏脂，則痰濁內盛，浸淫脈道，妨礙血行。氣血運行不暢則為瘀，繼而痰凝、血瘀互相交結[27]。潘秋等[28]運用GC-MS對造模6周的痰瘀互阻2型糖尿病大鼠的尿液進行分析，發現大鼠體內D-葡萄糖酸、L-抗壞血酸、戊二酸和十八烷酸等多個小分子代謝物含量增加。尿液特征性代謝產物生理病理狀態下的不同變化表明：痰瘀互阻證2型糖尿病的發生和尿液代謝物的變化與糖尿病大鼠體內氧化應激及脂類代謝發生異常有關，這些體內的小分子化合物可能是與痰瘀互阻2型糖尿病大鼠模型相關的生物學物質基礎。

3 中藥復方治療糖尿病的代謝組學研究

中藥復方是祖國傳統中醫藥的瑰寶，通過多靶點、多組分、多環節來防治糖尿病。在中醫藥整體觀、辨證觀理論的指導下，借助代謝組學現代科技手段和技術平臺來研究糖尿病中藥及其復方，對于藥物的代謝模式和途徑的揭示具有獨特的優勢[29-30]，能夠更好地闡釋中藥復方治療疾病的可靠性和科學性。以下對近幾年代謝組學技術在中藥復方治療糖尿病中的相關發現展開敘述。

3.1? 益氣養陰方——益糖康

益糖康由人參、黃芪、丹參、枸杞子、赤芍、黃連等多種藥物組成，具有健脾益氣、養陰清熱活血的作用。楊宇峰等[31]在益糖康組大鼠的血清中初步鑒定出了乳酸、1，5脫水山梨醇、L-苯丙氨酸，L-精氨酸等8種潛在內源性代謝生物標志物，充分證明益糖康可以通過調節糖代謝、氨基酸代謝、脂肪代謝、三羧酸循環等多條代謝途徑將機體血糖水平控制在維穩狀態，有助于進一步探討益糖康治療糖尿病氣陰兩虛證的作用機制。

3.2? 養陰活血益氣方——丹蛭降糖膠囊

丹蛭降糖膠囊為經驗方，根據“益氣、養陰、活血”的治則，由牡丹皮、水蛭、菟絲子等6味中藥組方而成，在臨床上多用于糖尿病合并血管疾病的防治。高家榮等[32]根據丹蛭降糖膠囊組2型糖尿病病變大鼠血清代謝譜的變化，分析相關代謝通路發現了15個降糖膠囊防治2型糖尿病血管病變相關的物質，涉及氨基酸代謝、膽汁酸代謝、脂代謝以及氧化-抗氧化平衡等多個代謝途徑。同時，他在大鼠尿液中篩選出了13個差異性標志物，其養陰活血作用機制可能與調節能量代謝、色氨酸代謝、酪氨酸代謝和氧化應激狀態相關[33]。此外，實驗還發現血液、尿液中內源性小分子物質及代謝途徑并不是單獨存在的，對血糖的調控是多代謝途徑的。與單一化學成分相比，中藥復方在控制血糖的同時，也發揮著多代謝途徑的調節作用的優勢，多途徑、多方式地干預糖尿病的發生與發展[34]。

3.3? 補腎益陽方——金匱腎氣丸

金匱腎氣丸載于《金匱要略》，由干地黃、茯苓、澤瀉、桂枝、附子等8 味中藥組成，全方溫陽藥和滋陰藥配伍使用，是溫補腎陽、化氣利水的經典方劑。李文蘭等[35]應用高效液相色譜-電噴霧離子阱質譜法（HPLC-ESI/MSn）分析金匱腎氣丸總苷的有效成分及給藥后大鼠血漿代謝產物的變化情況，共鑒定出了17個化學成分。趙群菊等[36]通過NMR代謝組學技術在腎氣丸組2型糖尿病大鼠的血液中檢測出乳酸、甜菜堿、蘇氨酸等差異內源代謝物，并對涉及的代謝通路進行了研究，發現金匱腎氣丸能夠顯著改善糖尿病糖、脂代謝的物質基礎。代謝組學的研究方法，可以揭示腎氣丸干預腎陽虛證的藥效作用機制。

3.4? 化濕降濁方——香砂六君丸和葛根芩連湯

香砂六君丸由木香、砂仁、黨參、白術（炒）、茯苓等藥材組成，具有化濕降濁、和胃健脾的功效。醫家普遍認為，糖尿病胃輕癱的病機屬脾胃失營、濕濁中阻。馮小可等[37]等應用代謝組學技術對香砂六君丸組大鼠與糖尿病胃輕癱模型組大鼠血清中小分子代謝物進行定性和定量分析，結果發現給藥組中的草氨酸、鳥氨酸、酪氨酸、D-阿糖醇等水平發生了顯著上調，其中，甘油酸、阿糖醇、天門冬酰胺、反式-4-羥基-L-脯氨酸等代謝物含量顯著低于模型組，提示香砂六君丸可能通過調節氨基酸代謝來改善糖尿病胃輕癱大鼠血清的病理代謝物水平來降濁化濕。

葛根芩連湯源于張仲景的《傷寒雜病論》，全方由葛根、黃芩、黃連和甘草組成。四藥相配，既能解肌散邪，又能清泄肺胃之實熱。現代藥理研究[38]證實，葛根芩連湯主要有效成分小檗堿、黃連堿等生物堿類以及黃芩苷、葛根素等黃酮類可以顯著降低糖脂水平。張敏等[39]就葛根芩連湯影響2型糖尿病大鼠血清代謝譜進行了相關研究，發現葛根芩連湯能夠顯著回調參與能量代謝、脂質代謝和氨基酸代謝途徑的10種代謝物而發揮作用。汪雙紅等[40]分析模型大鼠和葛根芩連湯組大鼠尿液的1HNMR譜，發現葛根芩連湯組大鼠尿液中α-酮戊二酸、檸檬酸、膽堿、磷脂酰膽堿和牛磺酸含量增加，肌酸、氧化甜菜堿和馬尿酸含量降低，多數異常代謝產物出現回調，初步闡明了葛根芩連湯對胰島素抵抗狀態下大鼠尿液代謝具有調控作用。杜晨暉[41]比較了葛根芩連湯與發酵葛根芩連湯對2型糖尿病大鼠血清中內源性代謝物的影響，通過代謝組學的研究分析，提示葛根芩連湯通過調節能量代謝、脂質代謝和氨基酸代謝等多條途徑發揮藥效。

4 討論

研究[42]發現2型糖尿病患者體內糖類、氨基酸、醇類、有機酸等多種代謝物含量變化是2型糖尿病的主要代謝特征。實驗研究發現：脾氣虛證2型糖尿病模型大鼠體內硬脂酸、2-羥基丁酸、酪氨酸、苯丙氨酸等代謝物水平的上調與脂類、糖類、氨基酸類代謝紊亂有關;血瘀患者血液中α-羥基丁酸、丙酮、乙酰乙酸以及尿液中D-葡萄糖和肌醇含量的增高可以作為血瘀證糖尿病的潛在生物標記物，說明糖代謝紊亂程度極為嚴重;氣陰兩虛證糖尿病患者尿液中木糖醇含量明顯減少，甘氨酸水平明顯高于其他證型，出現了嚴重蛋白質代謝紊亂和胰島功能障礙;在痰瘀互阻證2型糖尿病大鼠尿液中發現的L-抗壞血酸、戊二酸和十八烷酸等多個小分子代謝物與氧化應激及脂類代謝異常密切相關。病理代謝產物不盡相同，各證型生物標記物及機體的功能狀態不斷變化，可以不同程度反應糖代謝、脂質代謝紊亂、氨基酸代謝以及能量代謝的異常。特異性內源代謝產物的變化很有可能成為中醫證候分型的生物學基礎。

復方干預后，利用代謝組學技術來定性定量地分析生物體內小分子代謝物的變化及各階段的終端代謝產物，發現了特異性的內源代謝生物標志物且相關證型的病變代謝物質出現了不同程度的回調現象。中藥復方多途徑調節體內病理代謝物并通過脂質、能量、氨基酸及糖代謝等多條代謝通路來控制血糖的方式，從代謝層面為中藥復方治療糖尿病藥效機制的闡明提供了科學依據。

代謝組學為糖尿病中醫分型診斷及復方用藥的合理性提供了技術手段和科學依據。但目前存在篩選出的潛在標志物數量過多且缺乏研究深度等問題，不能準確地反映機體的全部代謝狀態。今后的研究方向可以通過聯合不同組學技術進行交叉印證，深入開展病-證-方關聯的基礎研究，從微觀水平上給予糖尿病發病機制及藥效物質基礎更多科學的闡釋。

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