服用利福平后2 h和6 h血藥濃度作為藥峰濃度指導臨床用藥的可行性研究

趙 凱，溫立鴻

(鄭州大學第二附屬醫院檢驗科，鄭州 450000)

利福平作為廣譜抗菌藥物，被廣泛運用在抗結核治療的方案中，同時其屬于濃度依賴型殺菌劑，具有較高的應用價值。有相關研究顯示[1]，利福平的抗結核作用通常與其血藥濃度存在密切相關性。目前，臨床上認為利福平在患者用藥期間可能存在吸收不良或者延遲吸收的現象[2]，既往使用單一時間點進行血藥濃度監測的方式極易產生誤差。因此，若能對其用藥后2 h和6 h時間點的血藥濃度(即C2h和C6h)進行監測，可進一步提升監測結果的準確性，從而完全了解患者機體中利福平的血藥濃度改變[3-4]。但目前臨床相關報道極少，本文對此開展臨床試驗，選擇本院2018年3月～2020年4月納入的活動性結核病患者115例作為研究對象，分析服用利福平后C2h和C6h作為藥峰濃度指導臨床用藥的可行性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年3月～2020年4月納入的活動性結核病患者115例為研究對象。其中，男性60例，女性55例；年齡22～67歲，平均年齡(41.25±1.34)歲；單純肺結核93例，多系統結核22例；初中及以下學歷40例，高中學歷43例，大專及以上學歷32例。本研究一般資料無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得本院倫理委員會批準通過(倫理批件號IRB-2018-257)。

納入標準：① 均符合《中國結核病病理學診斷專家共識》[5]中的診斷標準，并在本院接受標準治療方案(H-R-Z-E/4H-R)治療者。② 患者與家屬簽訂知情同意書。③ 患者基礎信息完整，參與整個試驗。

排除標準：① 感染人類免疫缺陷病毒(HIV)者。② 使用抗結核藥物的同時服用其他藥物者。③ 存在精神方面疾病或者交流障礙者。④ 吸煙或有酗酒史者。

1.2 研究方法

所有患者使用H-R-Z-E/4H-R治療超出1周，其中利福平片(常州制藥廠有限公司，國藥準字H32021677,規格0.15 g)依據450～600 mg/d劑量空腹頓服，血藥濃度處于穩態，檢查當天清晨要求患者進食少量早餐，休息2 h后使用H-R-Z-E/4H-R，分別在用藥后2 h和6 h收集患者外周血(2 ml)，對其血清進行分離，并選擇安捷倫1290高效液相色譜儀(深圳市三莉科技有限公司)，檢測利福平的血藥濃度。同時，將國際通用的利福平藥峰濃度(Cmax)目標值8～24 μg/ml作為評價標準[6]。若患者C2h和C6h值不足Cmax者，判定成吸收不良，并納入低血藥濃度組；若C2h和C6h值任意一項處于Cmax范圍內，可納入正常血藥濃度組；最后將Cmax值出現在服藥后2～6 h定義為延遲吸收。本研究中115例患者經評價發現，其中18例患者C2h和C6h值不足Cmax，納入低血藥濃度組；另97例C2h和C6h值均有任意一項處于Cmax，納入正常血藥濃度組。

1.3 觀察指標

首先觀察服用利福平后2個時間點的血藥濃度達標結果，并對比低血藥濃度組與正常血藥濃度組的年齡、性別、體重、利福平使用劑量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白指標情況。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組相關指標比較

低血藥濃度組的年齡、性別、體重、利福平使用劑量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白與正常血藥濃度組無統計學差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組相關指標對比

2.2 不同時間點的血藥濃度達標結果

正常血藥濃度組在C2h和C6h血藥濃度時達標率高于低血藥濃度組，且正常血藥濃度組600 mg/d劑量的達標率高于450 mg/d(P<0.05)。見表2。

表2 不同時間點的血藥濃度達標結果 n(%)

3 討論

臨床通常利用血藥濃度監測的方式來調整用藥劑量，通過血藥濃度監測可保證治療結果的有效性與科學性。目前，血藥濃度監測已被廣泛運用在抗生素及抗腫瘤藥物的使用中，并在調整劑量上發揮了較高的應用價值[7]。但在抗結核治療中，關于血藥濃度監測的報道較少，其中利福平的血藥濃度監測可通過收集患者外周靜脈血的方式，利用高效液相色譜法進行檢測[8-9]。

利福平屬于脂溶性藥物，經口服后的吸收效果可能存在一定的個體差異，既往臨床多選擇單一時間點進行監測，如用藥后2 h監測其血藥濃度，并將其結果作為Cmax，但其效果并不明顯，難以準確體現出利福平的血藥濃度高峰，隨后臨床利用藥動學或用藥曲線等理論進行深入探究，發現選擇多個時間點來監測血藥濃度的效果更好，可顯示出利福平在機體內的濃度改變，而其在機體中血藥濃度水平對殺滅結核菌的影響較大。以往研究報道中[10-11]，發現藥-時曲線下面積與最小抑菌濃度的比值可成為評估一線抗結核藥物抑菌活性的藥動學指標，但其在測定藥-時曲線下面積中的采樣工作難度較大，患者難以在短時間內多次接受采血。因此，為了臨床更好地治療和管理患者，尤其針對聯合用藥或者治療無好轉的患者而言，可在用藥后2 h時間點的基礎上，加入用藥后6 h時間點，可有效鑒別延遲吸收與吸收不良的現象，并有效彌補單一時間點造成的誤差。本研究結果可見，低血藥濃度組的年齡、性別、體重、利福平使用劑量、合并乙型肝炎、合并糖尿病、血清白蛋白上與正常血藥濃度組無統計學差異(P>0.05)；正常血藥濃度組在C2h和C6h的達標率高于低血藥濃度組，且組內600 mg/d劑量的達標率高于450 mg/d(P<0.05)，可能是因為利福平經過肝微粒體酶氧化代謝，且存在一定的肝藥酶誘導功效，長時間使用可提升酶活性，促進藥物代謝的速度、降低血藥濃度，進而影響治療結果。而450 mg/d劑量的血藥濃度達標率較低，可能難以達到抑菌濃度；600 mg/d劑量的血藥濃度達標率較高，可保證抑菌效果。另外，發現C2h監測仍存在一定不足，部分患者可能在用藥后6 h到達高峰，因此對C2h較低濃度患者再次進行C6h血藥濃度監測具有重要意義，且C2h和C6h的間隔時間較長，極易被患者接受，同時有助于臨床操作。除此之外，C2h和C6h的血藥濃度監測也說明了早期血藥濃度監測時通過單一時間點監測C2h顯示利福平血藥濃度未達標，但其臨床治療結果良好的原因，經分析發現可能與監測時間點未到達峰時間存在一定相關性。陳明等[12]曾開展試驗，選擇30例患者進行觀察，在使用利福平后4 h進行血藥濃度監測，同時選擇60例患者進行對照，監測其用藥后2 h的血藥濃度。結果顯示，用藥后 4 h 的血藥濃度達標者約占76%，由此可以看出用藥后4 h時間點可精確展現利福平的Cmax，進一步證明利福平血藥濃度的監測時間點對于評估Cmax具有重要意義。本研究選擇2 h和6 h時間點進行監測，結果發現正常血藥濃度的達標率高達89.69%，說明2 h和6 h時間點同時監測能夠準確展現利福平在體內Cmax水平，且2次監測的時長較長，患者容易接受，同時為臨床操作提供便利。單一2 h時間點監測的血藥濃度達標率較低，但部分患者治療結果較為理想，考慮是因為監測點未處于達峰時間內，因此證明2 h和6 h時間點同時監測的價值。另外，臨床關于利福平低血藥濃度的原因尚無統一定論，其可能與糖尿病有關。有報道顯示[13]，糖尿病屬于藥物出現低血藥濃度的風險因素之一，但本研究中對患者合并糖尿病結果進行觀察，結果發現兩組并無統計學差異，說明結核病合并糖尿病患者的利福平吸收情況與單純結核病患者相似。由于利福平進入機體后，主要經過肝臟代謝，因此針對結核病合并乙型肝炎病毒感染者，其機體是否會因為清除降低后造成利福平濃度增加的機制并不明確，還需要作進一步的臨床研究[14]。最后，利福平能夠與血清白蛋白發生結合反應，其中游離的利福平才可達到滅菌效果。但有研究指出，大劑量利福平與血清白蛋白結合后，也難以達到飽和狀態，證實血清白蛋白并不會對利福平的血藥濃度產生影響[15]。在本研究過程中仍存在較多不足，如試驗前制定了嚴格的納入及剔除標準，但最終選擇的觀察對象是否合理仍有待商討；觀察對象數量較少，且研究時間較短。因此，臨床可納入更多觀察對象，保證其多樣性，同時延長試驗時長，使其結果存在一定有效性及精確性。

綜上所述，服用利福平后2 h和6 h時間點血藥濃度可準確展現出利福平在患者機體中的吸收狀況。因此，臨床實踐中，可將2 h和6 h同時作為常規監測時間點，以保證監測結果的精確性。