聚乙二醇洛塞那肽注射液用于2 型糖尿病患者的隨機(jī)對照試驗

李 蕾 王 飛 李 敏 蔣 升▲

1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區(qū)英吉沙縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，新疆英吉沙 844500

隨著我國生活水平的不斷改善及人口老齡化的不斷加劇，2 型糖尿病發(fā)病率呈上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計我國2 型糖尿病患病率高達(dá)11%[1]。2 型糖尿病治療藥物種類較多，為發(fā)揮更好的治療效果目前多采用聯(lián)合用藥方案。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是較常用的降糖藥物之一，但由于此類藥物僅能皮下注射且給藥次數(shù)頻繁，導(dǎo)致患者依從性較差[2]。聚乙二醇洛塞那肽（PEX-168）注射液是我國自主研發(fā)的新型GLP-1 受體激動劑，用藥次數(shù)明顯低于同類藥物，能顯著提高患者依從性[3]。本研究旨在探討PEX-168注射液治療2 型糖尿病的有效性及安全性，以期為PEX-168 注射液的應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月—2019 年8 月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡稱“我院”）診斷為2 型糖尿病的患者60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～65 歲，依據(jù)《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]明確診斷為2 型糖尿病；②采用飲食控制、運(yùn)動調(diào)節(jié)或加用口服降糖藥物（≤2 種）1 個月后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍處于7.0%～9.5%；③體重指數(shù)（BMI）25.0～34.9 kg/m2；④同意參與本臨床試驗并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①PEX-168 注射液過敏；②處于妊娠期或正在備孕；③合并甲狀腺功能亢進(jìn)癥、皮質(zhì)醇增多癥等內(nèi)分泌疾病；④合并嚴(yán)重心、肺功能障礙或肝、腎功能異常；⑤試驗開始前決定退出。中止標(biāo)準(zhǔn)：①試驗過程中使用非預(yù)期用藥；②試驗中發(fā)生嚴(yán)重糖尿病相關(guān)并發(fā)癥；③依從性差，無法遵醫(yī)囑進(jìn)行飲食控制、運(yùn)動及用藥；④要求中止試驗。本試驗經(jīng)過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核同意開展，所有患者及其家屬均熟知本試驗利弊，同意參加本試驗并簽署知情同意書。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 降糖方案

患者入院后進(jìn)行宣教并囑改變飲食習(xí)慣、合理運(yùn)動。患者監(jiān)測每日空腹、餐后血糖值。試驗流程如下：①導(dǎo)入期（4 周）：符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)即可進(jìn)入導(dǎo)入期。②治療期（12 周）：采用飲食控制、運(yùn)動調(diào)節(jié)、加用二甲雙胍和/或阿卡波糖4 周后HbA1c仍處于7.5%～11.0%的患者進(jìn)入治療期。③隨訪期（4 周）：12 周治療期后，患者進(jìn)入為期4 周的隨訪期。于治療期后第4 周評價洛塞那肽的有效性及安全性。患者在進(jìn)入治療期前進(jìn)行隨機(jī)化，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表依次進(jìn)入L 組和C 組，每組30 例。C 組患者口服二甲雙胍片0.5 g/次，2 次/d；阿卡波糖25 mg/次，2～3 次/d。L 組患者在C 組基礎(chǔ)上加用PEX-168，用藥方式如下：上臂皮下注射0.5 mL/支，1 次/周，可以在一天中任何時間（空腹或進(jìn)餐后）使用。藥物基本特征如下：PEX-168（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，規(guī)格0.5 mL：100 μg，批號：512200203）；鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶有限公司，規(guī)格0.5 mg/片，20 片，批號：AMB0120）；阿卡波糖片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，規(guī)格50 mg/片，20 片，批號：BJ51695）。

1.3 觀察指標(biāo)

于用藥前后抽取外周靜脈血，檢測患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和HbA1c、BMI 水平。記錄試驗全程兩組患者低血糖、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符從正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符從正態(tài)分布則采用中位數(shù)（M）、四分位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗；計數(shù)資料采用例數(shù)表示，比較用χ2檢驗。若四格表中超過20%格子理論頻數(shù)1～＜5 或者任何一格理論頻數(shù)＜1，則用Fisher 精確性檢驗計算精確P 值。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 及BMI 比較

L 組治療后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 顯著低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）；C 組治療前后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。L 組治療后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 顯著低于C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c 及BMI 的比較（）

表2 兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c 及BMI 的比較（）

注：t1、P1 值為兩組治療前比較；t2、P2 值為兩組治療后比較。HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體重指數(shù)

2.2 兩組不良反應(yīng)及治療后HbA1c＜7.0%人數(shù)的比較

兩組低血糖、頭痛、嘔吐、腹部不適發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）。L 組惡心發(fā)生率明顯高于C 組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。L 組治療后HbA1c＜7.0%人數(shù)多于C 組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)及治療后HbA1c＜7.0%人數(shù)的比較（例）

3 討論

本研究結(jié)果顯示，在有效性方面，PEX-168 注射液能夠有效降低2 型糖尿病患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平。L 組患者治療后HbA1c水平較治療前明顯降低，該結(jié)果與姚璐等[5]的研究結(jié)果一致。值得注意的是，經(jīng)聚乙二醇洛塞那肽注射液治療12 周后，患者BMI 較治療前和C 組患者明顯降低，該結(jié)果提示PEX-168 注射液能夠在一定程度上控制2 型糖尿病患者體重。在安全性方面，PEX-168 注射液增加患者惡心發(fā)生率，但并未增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。另外，盡管本研究中L 組患者嘔吐、腹部不適發(fā)生率與C 組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），該結(jié)果可能與本研究樣本量相對較小有關(guān)。

GLP-1 受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強(qiáng)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，從而發(fā)揮降血糖的作用[6-8]。艾塞那肽等臨床常用的GLP-1 受體激動劑已被證實(shí)具有良好的降糖效果[9-11]。然而，艾塞那肽等藥物在臨床應(yīng)用中需頻繁注射（1～2 次/d），嚴(yán)重影響患者依從性。洛塞那肽作為新型GLP-1 受體激動劑，通過聚乙二醇修飾后使其代謝減慢、作用時間顯著延長[12-13]。PEX-168 注射液僅需1 次/周注射，顯著降低給藥次數(shù)，從而增加患者依從性[14-15]。

與傳統(tǒng)降糖藥物比較，GLP-1 受體激動劑的另一優(yōu)勢在于降糖效應(yīng)呈血糖依賴性，故不增加低血糖風(fēng)險[16-17]。李楠等[18]研究顯示，PEX-168 注射液連續(xù)使用14 周并不增加患者低血糖發(fā)生率，本研究結(jié)果與李楠等[18]研究結(jié)果一致。GLP-1 受體激動劑已被證實(shí)具有減輕2 型糖尿病患者體重的效果[19-20]。本研究中患者經(jīng)PEX-168 注射液治療后BMI 明顯降低。目前研究已經(jīng)證實(shí)，GLP-1 受體激動劑能夠延緩胃排空、通過中樞性的食欲抑制控制進(jìn)食量，從而發(fā)揮減輕體重的作用[21-23]。

在不良反應(yīng)方面，洛塞那肽的不良反應(yīng)多為胃腸道反應(yīng)，其中惡心發(fā)生率明顯升高，嘔吐、腹部不適發(fā)生率亦有一定程度上升。洛塞那肽所致胃腸道不良反應(yīng)可能與其延緩胃排空有關(guān)[24]。Chen 等[25]研究顯示，GLP-1 受體激動劑均有增加胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險，但多為輕、中度，可自行緩解。

本研究尚存在以下局限性。首先，受試驗條件所限本研究樣本量相對較小，故所得結(jié)論尚需進(jìn)一步驗證。其次，因干預(yù)藥物采用皮下注射方式，但本單位無相應(yīng)模擬液作為安慰劑，故所得結(jié)論可能存在偏倚。最后，本研究納入對象均為超重患者，故PEX-168 注射液在正常體重患者中的應(yīng)用效果尚待評估。

綜上所述，PEX-168 注射液在治療2 型糖尿病方面具有較高的有效性和安全性，但在使用過程中應(yīng)當(dāng)注意觀察患者胃腸道反應(yīng)。受試驗局限性所限，本研究所得結(jié)論尚需更多大樣本量、高質(zhì)量臨床試驗加以驗證。