聚乙二醇洛塞那肽注射液用于2 型糖尿病患者的隨機對照試驗

李 蕾 王 飛 李 敏 蔣 升▲

1.新疆醫科大學第一附屬醫院內分泌科，新疆烏魯木齊 830054；2.新疆維吾爾自治區英吉沙縣人民醫院內分泌科，新疆英吉沙 844500

隨著我國生活水平的不斷改善及人口老齡化的不斷加劇，2 型糖尿病發病率呈上升趨勢。據統計我國2 型糖尿病患病率高達11%[1]。2 型糖尿病治療藥物種類較多，為發揮更好的治療效果目前多采用聯合用藥方案。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑是較常用的降糖藥物之一，但由于此類藥物僅能皮下注射且給藥次數頻繁，導致患者依從性較差[2]。聚乙二醇洛塞那肽（PEX-168）注射液是我國自主研發的新型GLP-1 受體激動劑，用藥次數明顯低于同類藥物，能顯著提高患者依從性[3]。本研究旨在探討PEX-168注射液治療2 型糖尿病的有效性及安全性，以期為PEX-168 注射液的應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月—2019 年8 月新疆醫科大學第一附屬醫院（以下簡稱“我院”）診斷為2 型糖尿病的患者60 例。納入標準：①年齡40～65 歲，依據《中國2 型糖尿病防治指南（2017 年版）》[4]明確診斷為2 型糖尿?。虎诓捎蔑嬍晨刂?、運動調節或加用口服降糖藥物（≤2 種）1 個月后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍處于7.0%～9.5%；③體重指數（BMI）25.0～34.9 kg/m2；④同意參與本臨床試驗并簽署知情同意書。排除標準：①PEX-168 注射液過敏；②處于妊娠期或正在備孕；③合并甲狀腺功能亢進癥、皮質醇增多癥等內分泌疾??；④合并嚴重心、肺功能障礙或肝、腎功能異常；⑤試驗開始前決定退出。中止標準：①試驗過程中使用非預期用藥；②試驗中發生嚴重糖尿病相關并發癥；③依從性差，無法遵醫囑進行飲食控制、運動及用藥；④要求中止試驗。本試驗經過我院醫學倫理委員會審核同意開展，所有患者及其家屬均熟知本試驗利弊，同意參加本試驗并簽署知情同意書。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 降糖方案

患者入院后進行宣教并囑改變飲食習慣、合理運動?；颊弑O測每日空腹、餐后血糖值。試驗流程如下：①導入期（4 周）：符合納入與排除標準即可進入導入期。②治療期（12 周）：采用飲食控制、運動調節、加用二甲雙胍和/或阿卡波糖4 周后HbA1c仍處于7.5%～11.0%的患者進入治療期。③隨訪期（4 周）：12 周治療期后，患者進入為期4 周的隨訪期。于治療期后第4 周評價洛塞那肽的有效性及安全性。患者在進入治療期前進行隨機化，依據隨機數字表依次進入L 組和C 組，每組30 例。C 組患者口服二甲雙胍片0.5 g/次，2 次/d；阿卡波糖25 mg/次，2～3 次/d。L 組患者在C 組基礎上加用PEX-168，用藥方式如下：上臂皮下注射0.5 mL/支，1 次/周，可以在一天中任何時間（空腹或進餐后）使用。藥物基本特征如下：PEX-168（江蘇豪森藥業集團有限公司，規格0.5 mL：100 μg，批號：512200203）；鹽酸二甲雙胍片（中美上海施貴寶有限公司，規格0.5 mg/片，20 片，批號：AMB0120）；阿卡波糖片（拜耳醫藥保健有限公司，規格50 mg/片，20 片，批號：BJ51695）。

1.3 觀察指標

于用藥前后抽取外周靜脈血，檢測患者空腹血糖、餐后2 h 血糖和HbA1c、BMI 水平。記錄試驗全程兩組患者低血糖、惡心、嘔吐、頭痛等不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0 軟件對所得數據進行統計學分析。符從正態分布的計量資料采用均數±標準差（）表示，不符從正態分布則采用中位數（M）、四分位數（P25，P75）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用例數表示，比較用χ2檢驗。若四格表中超過20%格子理論頻數1～＜5 或者任何一格理論頻數＜1，則用Fisher 精確性檢驗計算精確P 值。以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c 及BMI 比較

L 組治療后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 顯著低于治療前，差異有統計學意義（P ＜0.05）；C 組治療前后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。L 組治療后空腹血糖、餐后2 h 血糖、HbA1c及BMI 顯著低于C 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c 及BMI 的比較（）

表2 兩組空腹血糖、餐后2 h血糖、HbA1c 及BMI 的比較（）

注：t1、P1 值為兩組治療前比較；t2、P2 值為兩組治療后比較。HbA1c：糖化血紅蛋白；BMI：體重指數

2.2 兩組不良反應及治療后HbA1c＜7.0%人數的比較

兩組低血糖、頭痛、嘔吐、腹部不適發生率比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。L 組惡心發生率明顯高于C 組患者，差異有統計學意義（P ＜0.05）。L 組治療后HbA1c＜7.0%人數多于C 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應及治療后HbA1c＜7.0%人數的比較（例）

3 討論

本研究結果顯示，在有效性方面，PEX-168 注射液能夠有效降低2 型糖尿病患者空腹血糖、餐后2 h血糖水平。L 組患者治療后HbA1c水平較治療前明顯降低，該結果與姚璐等[5]的研究結果一致。值得注意的是，經聚乙二醇洛塞那肽注射液治療12 周后，患者BMI 較治療前和C 組患者明顯降低，該結果提示PEX-168 注射液能夠在一定程度上控制2 型糖尿病患者體重。在安全性方面，PEX-168 注射液增加患者惡心發生率，但并未增加低血糖發生風險。另外，盡管本研究中L 組患者嘔吐、腹部不適發生率與C 組比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），該結果可能與本研究樣本量相對較小有關。

GLP-1 受體激動劑以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，從而發揮降血糖的作用[6-8]。艾塞那肽等臨床常用的GLP-1 受體激動劑已被證實具有良好的降糖效果[9-11]。然而，艾塞那肽等藥物在臨床應用中需頻繁注射（1～2 次/d），嚴重影響患者依從性。洛塞那肽作為新型GLP-1 受體激動劑，通過聚乙二醇修飾后使其代謝減慢、作用時間顯著延長[12-13]。PEX-168 注射液僅需1 次/周注射，顯著降低給藥次數，從而增加患者依從性[14-15]。

與傳統降糖藥物比較，GLP-1 受體激動劑的另一優勢在于降糖效應呈血糖依賴性，故不增加低血糖風險[16-17]。李楠等[18]研究顯示，PEX-168 注射液連續使用14 周并不增加患者低血糖發生率，本研究結果與李楠等[18]研究結果一致。GLP-1 受體激動劑已被證實具有減輕2 型糖尿病患者體重的效果[19-20]。本研究中患者經PEX-168 注射液治療后BMI 明顯降低。目前研究已經證實，GLP-1 受體激動劑能夠延緩胃排空、通過中樞性的食欲抑制控制進食量，從而發揮減輕體重的作用[21-23]。

在不良反應方面，洛塞那肽的不良反應多為胃腸道反應，其中惡心發生率明顯升高，嘔吐、腹部不適發生率亦有一定程度上升。洛塞那肽所致胃腸道不良反應可能與其延緩胃排空有關[24]。Chen 等[25]研究顯示，GLP-1 受體激動劑均有增加胃腸道不良反應的風險，但多為輕、中度，可自行緩解。

本研究尚存在以下局限性。首先，受試驗條件所限本研究樣本量相對較小，故所得結論尚需進一步驗證。其次，因干預藥物采用皮下注射方式，但本單位無相應模擬液作為安慰劑，故所得結論可能存在偏倚。最后，本研究納入對象均為超重患者，故PEX-168 注射液在正常體重患者中的應用效果尚待評估。

綜上所述，PEX-168 注射液在治療2 型糖尿病方面具有較高的有效性和安全性，但在使用過程中應當注意觀察患者胃腸道反應。受試驗局限性所限，本研究所得結論尚需更多大樣本量、高質量臨床試驗加以驗證。