基于數據挖掘研究現代醫家治療阿爾茨海默病的用藥規律

鐘達源 李 蘭 蔣成婷 宋禎彥

湖南中醫藥大學中西醫結合心腦疾病防治湖南省重點實驗室，湖南長沙 410208

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）是一種與衰老相關的、致死性的中樞神經系統退行性疾病。臨床上以進行性的認知功能障礙，特別是空間學習、記憶障礙為主要特征。據統計，2000—2013 年AD 的死亡人數增加了71%，我國65 歲老人中患病率增高到6.6%[1]。但是，臨床上對AD 的有效治療手段十分稀缺，療效也很有限。由于AD 的復雜性，新藥從基礎研究進入臨床最終上市非常困難。目前美國生物制藥企業共有73 種治療AD 新藥或新診斷試劑處于臨床研究階段，其中僅5 種藥物處于Ⅲ期臨床研究階段[2]。而中醫憑借其獨特的理論體系，在治療AD 中更占優勢。因此從中醫理論出發，結合現代醫學的嚴謹和理論，探索AD 的發病原因、發病機制以及尋找有效的藥物干預對于攻克AD 這一世界難題有著重要的臨床意義。中醫整體觀指導下使用中藥復方治療的診療思想為防治AD 提供了光明的前景。最新數據顯示，中醫藥聯合西藥治療AD 能夠降低西藥副作用及提高臨床療效[3-5]；但中藥復方成分復雜，臨床辨證用藥的難度較大，按照病情、藥性和治療要求予以正確應用，對于充分發揮藥效和確保用藥安全具有十分重要的意義。本文基于Apriori 算法對治療AD 的中藥復方進行數據挖掘，首先運用計算機檢索和分析數據庫中防治AD 的中藥復方；其次采用Apriori算法分析藥物頻次、歸經、組合規律；最后從病因病機、治則治法探討中藥復方防治AD 的組方規律和用藥特點。

1 資料與方法

1.1 納入標準

數據庫中中藥復方防治AD 的所有隨機對照試驗；治療組包含中醫復方且復方治療為內服，例如湯劑、丸散等劑型；對照組未使用中藥復方；方劑名稱相同或方劑組成藥味相同者只錄入一次復方。

1.2 排除標準

干預措施不符的文獻，治療措施不涉及中藥復方或治療措施為針劑、丸散等非湯劑復方、綜述文獻、病例個案。

1.3 檢索策略

數據庫：中國知網、維普數據庫、萬方數據庫；檢索時間：建庫至2020 年10 月；檢索詞：“老年性癡呆”“阿爾茨海默病”“方”“湯”“丸”“散”；檢索策略：使用主題詞檢索。

1.4 中藥名稱規范

參照全國高等中醫藥院?！笆濉币巹澖滩摹吨兴帉W》[6]規范統一中藥名稱，如炙甘草統稱為甘草。

1.5 數據處理

從符合標準的文獻中提取數據并整理收集完整的中藥復方信息和中藥詞頻信息，使用SPSS Clementine 12 軟件進行Apriori 數據分析，計算各中藥間配伍關系，設置支持度>25%、置信度>60%對中藥配伍進行二階、三階過濾分析。

2 結果

2.1 藥物頻次

經過文獻檢索及篩選，最終納入文獻282 篇，涉及173 個中藥復方、190 味中藥、1752 個藥物頻次，其中頻次為1～3 的中藥有113 味，頻次＞40 的有12 味，從高到低分別是石菖蒲、川芎、黃芪、遠志、熟地、丹參、何首烏、茯苓、甘草、當歸、益智仁及山茱萸，見表1。

表1 藥物頻次分析

2.2 190 味中藥分類藥味頻次

將190 味中藥參照全國高等中醫藥院?！笆濉币巹澖滩摹吨兴帉W》[6]可分為19 類，結果見圖1。藥味頻次最高的是補虛藥（56 味，29.47%），其次是活血化瘀藥（17 味，8.95%）、化痰止咳平喘藥（16 味，8.42%）。

圖1 190 味中藥功效類別藥味頻次

2.3 中藥歸經特點

參照全國高等中醫藥院?！笆濉币巹澖滩摹吨兴帉W》[6]，對涉及的190 味中藥進行歸經統計，結果顯示，治療AD 的中藥大多歸肝經（98 味，51.6%）、腎經（70 味，36.8%）、肺 經（66 味，34.7%）、脾 經（61 味，32.1%）、心經（58 味，30.5%）。見圖2。

圖2 中藥歸經藥味頻次

2.4 四氣五味藥性

參照全國高等中醫藥院?！笆濉币巹澖滩摹吨兴帉W》[6]，對涉及的190 味中藥進行四氣五味統計，結果顯示大多數中藥性溫（62 味，32.6%）、平（43 味，22.6%），見圖3A；大多數中藥味甘（101 味，53.2%）、苦（85 味，44.7%）、辛（72 味，37.9%），見圖3B。

圖3 中藥四氣五味藥性頻次

2.5 常用藥物組合

采用SPSS Clementine 12 軟件對防治AD 的173 個復方的中藥配伍進行分析，不設置置信度及支持度上下限，對所分析的結果進行支持度及置信度倒序排序，結果顯示（表2）常用2 味藥配伍為遠志與石菖蒲配伍（57.66%）；常用3 味藥配伍（表3）置信度最高的為熟地、遠志、石菖蒲配伍（50.00%），川芎、遠志、石菖蒲配伍（50.00%）；常用4 味藥配伍（表4）置信度最高的為丹參、熟地、遠志、石菖蒲配伍（59.38%）。

表2 常用2 味藥物組合

表3 常用3 味藥組合

表4 常用4 味藥組合

2.6 關聯規則

通過SPSS Clementine 12 軟件進行Apriori 數據挖掘，觀察各中藥間關聯規則，設置最大后項為5、支持度>30%、置信度>60%。結果顯示共有8 個強關聯規則，其中石菖蒲與多味中藥都表現為強關聯性，且石菖蒲、遠志藥對關聯性最高。見表5。

表5 治療AD 中藥的關聯分析

3 討論

AD 是一種進行性神經退行性疾病，其特征在于淀粉樣β 蛋白以細胞外斑塊的形式積累和細胞內神經原纖維纏結，最終導致神經變性和癡呆[7-9]。盡管有幾種藥物對癥治療對認知有一定益處，但目前仍然尚無改善該疾病的治療方法，因此有必要引入新方法。中醫沒有AD 的具體病名，常描述為呆證、善忘、癡呆、癲證、狂證、郁證等病癥[10]。治療上常采用疏肝健脾、補益氣血、活血化瘀、開竅化痰等治法。有證據表明，中藥復方能顯著提高AD 的臨床有效率，改善AD 患者的臨床癥狀[4，11]。一方面肯定了中藥復方的療效，另一方面也表明了中藥復方治療AD 確實具有遠大前景。雖然中藥復方治療AD 的相關研究正在積極地開展，但由于中藥復方成分復雜，臨床辨證用藥的難度較大，而按照病情、藥性和治療要求予以正確應用，對于充分發揮藥效和確保用藥安全具有十分重要的意義。因此為了探索中藥復方的配伍關系和用藥規律，為臨床合理用藥提供循證證據和理論依據。本文基于Apriori 算法對治療AD 的中藥復方進行數據挖掘。

本研究納入文獻282 篇，涉及173 個中藥復方、190 味中藥、1752 個藥物頻次。研究結果顯示，出現頻次最高的為石菖蒲，其次為川芎、黃芪、遠志、熟地、丹參等。以這些藥味組方的代表方有補腎平肝方[4]、逍遙散[11]、養陰柔肝醒腦方[12]、順氣導痰湯[13]等，現代研究均已表明其對AD 具有顯著的治療作用。使用頻次較高的開竅化痰藥如石菖蒲[14]、遠志[15]，活血化瘀藥如川芎[16]、丹參[17]、當歸[18]，補氣藥如黃芪[19]、甘草[20]，補益肝腎藥如何首烏[21]、益智仁[22]等，均具有改善AD 等神經退行性病變的作用。

中藥分類結果顯示，190 味中藥中，藥味頻次最高的是補虛藥，其次是活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥。中醫認為肝主藏血，肝失所藏、肝血不足致清竅失養，神機失用而為癡呆；脾主運化，脾失建運，一方面導致氣血生化不足，清竅失養，神志失主，如癡如呆；另一方面，蘊生痰濁，蒙蔽腦竅，神明失用，精神錯亂，發為癡呆。由此認為肝脾失調，氣血不足以及由此產生的痰、濕、瘀、郁是AD 的主要和關鍵的病機。而AD 普遍存在的糖代謝異常也與“肝脾失調，痰瘀蒙竅”的病機有關。

中藥歸經分析發現治療AD 的中藥大多歸肝腎經，其次是肺脾心經，提示AD 是一個多臟腑共同影響的系統性疾病，其發病與五臟密切相關，其中尤以肝腎最為密切，而這與AD 的發病機制基本相符?！端貑枴の迮K生成》云“肝受血而能視，足受血而能步，掌受血而能握，指受血而能攝”，說明人體的正常生命活動依賴于肝血充沛，若肝血不足，則不能濡養清竅，血不能達腦，充養腦髓而發為癡呆?！端貑枴れ`蘭秘典論》云“肝者，將軍之官，謀慮出焉”，強調肝藏魂，主謀略。同時肝腎同源，肝血足則髓海充，肝血不足或肝失條達，可致清竅失養，脾土失疏泄，運化不健，精血乏源，髓海失充，而至謀略無權，神明不用；肝失疏泄，肝氣郁結還可以導致氣滯血瘀，瘀血蒙蔽清竅，又可加重癡呆的發生。因此治療上常從肝論治，且已有研究[23-24]表明補肝養髓法和清肝解郁法治療AD 均能顯著提高動物模型的學習記憶能力，而這可能與拮抗自由基損害、增強中樞膽堿能系統活性、調節一氧化氮合酶活性等作用有關。

中藥四氣分析結果顯示防治AD 的中藥大多性溫、平，味甘、苦、辛，皆不是大熱有毒之品；而性溫則能溫能散，增強活血散結之功，減輕或消除寒證；而辛能散能行，多主行血理氣；《素問·舉痛論》云“百病生于氣”，《醫林改錯》中提及“治病之要訣……無論外感內傷……所傷者無非氣血”，氣行則血行，血行則水無以生；而AD 的疾病形成主要與肝脾失調、氣血不足所導致的痰瘀互阻有關。痰與血等有形之邪上蒙清竅，腦竅失靈，發為癡呆?，F有研究表明味辛的中藥，例如川芎、香附等，其組成的夢醒癲狂湯[16]對AD 的治療效果顯著。性平則藥效和緩，能滋能補；而味甘能補能和能緩，能調和藥性，緩急止痛。中醫認為AD 為肝腎不足、心脾兩虛、氣血不足、腦失所養所致，其主要病機為“肝脾失調、氣血不足、痰瘀蒙竅”。故應選用疏肝健脾、補益氣血、活血化瘀、開竅化痰的藥物，例如郁金、天麻、當歸、石菖蒲、遠志等?，F代研究也表明，肝脾同治法能很好地改善AD 患者的臨床癥狀[11，25]。

組方配伍分析結果顯示，組方配伍中以相須、相使配伍為主。如遠志與石菖蒲為相須配伍，可以增強開竅化痰的功效，這對藥對[26]也是治療AD 的常用藥對；川芎、黃芪、丹參等與石菖蒲配伍屬相使配伍，補脾益氣、活血化瘀配合開竅化痰，安神益智，氣行則痰通，血利則難以成痰，兩類藥物配伍共同發揮改善AD證候的作用。何首烏、山茱萸、益智仁與石菖蒲配伍也屬相使配伍，補益肝腎，開竅益智，AD 的成因以腎虛為本，補腎治法貫穿疾病治療的全過程。關聯規則分析結果顯示關聯性最強的藥物組合為石菖蒲與遠志配伍，石菖蒲和丹參配伍，石菖蒲和何首烏配伍；這與組方配伍分析結果相一致。且現代研究[26]發現，石菖蒲與遠志配伍治療AD 作用確切，而其作用的發揮可能與活性成分遠志皂苷B、細葉遠志皂苷、3，6’-二芥子?；崽?、β-細辛醚有關[27]。

AD 是一個復雜的系統性疾病，針對單靶點的靶向治療效果不大理想，中醫整體觀指導下的中藥復方治療具有多成分、多靶點協調作用的特點，符合系統性、復雜性疾病的診療思路。中藥成分復雜，中藥配伍關系多樣，研究中藥配伍規律和用藥特點為理解中醫防治AD 的診療思想，指導臨床遣方用藥提供理論依據。同時，可為AD 的計算機輔助藥物開發提供研究思路。本研究通過Apriori 算法對治療AD 的所有中藥復方進行數據挖掘，通過對數據進行整理分析，得出結論，本病病機特點為本虛標實，五臟虧虛為本，痰瘀阻絡為標，五臟虛損、氣血不足、痰瘀阻絡，腦失所養所致。組方關聯分析中發現石菖蒲、川芎、遠志、黃芪配伍支持度最高，運用方藥時可以此配伍為基礎進行組方。但本研究亦有不足，首先，因數據庫中醫藥防治AD 的臨床研究報道較少，本研究納入研究僅有282 篇，只包含了173 首方劑，數據量較小而導致結果具有一定局限性；其次，部分文獻中報道的中藥復方為經驗方，原方出處不明且臨床療效缺少高級的循證證據；再次，基于計算機分析獲取的相關藥對和藥物配伍的療效缺乏單獨的臨床療效證據，有待進一步驗證。因此，本研究后續將利用網絡藥理學分析方法結合動物實驗來篩選最佳配伍方案，為中醫藥防治AD 的藥物開發提供思路。