多囊卵巢綜合征患者血清內脂素、脂聯素水平與2型糖尿病的相關性

孫守萍，辛芳芳，陳晶

（河南省信陽市第三人民醫院內分泌科，河南 信陽 464000）

作為以慢性無排卵及高雄激素血癥為特征的內分泌性疾病，多囊卵巢綜合征（Polycystic Ovarian Cyndrome，PCOS）主要由內分泌及代謝異常導致，可增加胰島素抵抗、2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）等多種合并癥發生風險，嚴重影響女性生活質量[1]。因此，早期準確預測PCOS患者并發T2DM風險被認為是指導患者治療方案合理制定及預后改善的關鍵。內脂素是脂肪細胞因子之一,主要由內臟脂肪組織產生，研究表明，內脂素在糖尿病患者或肥胖患者體內表達高于正常人群[2]。因內脂素被證實可降低脂肪細胞攝取葡萄糖能力，使糖異生發生,可加重糖尿病的病變程度。因此認為內脂素也可能參與了PCOS患者T2DM的發生。除內脂素外,脂聯素也被證實與血糖水平有關。脂聯素是一種內源性生物活性多肽,主要由脂肪細胞分泌，可提高胰島素的敏感性，是穩定機體血糖水平的關鍵[4]。報道顯示,妊娠期糖尿病患者體內脂聯素水平低于正常孕婦,脂聯素不僅參與妊娠期胰島素抵抗的發生,且對孕期孕婦的糖代謝也具有調節作用[5]。由此推測內脂素、脂聯素可能均參與了PCOS并發T2DM的病理進程。若本研究能證實血清內脂素、脂聯素與本PCOS并發T2DM的關系，可指導未來疾病的早期風險預測及干預。基于此，本研究重點分析血清內脂素、脂聯素水平與PCOS患者并發T2DM的關系，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2018年1月-2019年1月期間醫院接受治療的52例PCOS患者，作為對照組；并選取同期于醫院接受治療的52例PCOS并發T2DM的患者，作為觀察組。對照組年齡29-35歲,平均年齡32.89±1.11歲；身體質量指數BMI 23.8-28.6kg/m2,平均BMI 26.87±1.16kg/m2；初潮年齡12～16歲,平均初潮年齡14.65±0.45歲。觀察組年齡29～35歲，平均年齡33.12±1.06歲；BMI23.8～28.6kg/m2，平均BMI26.71±1.19kg/m2；初潮年齡12～16歲,平均初潮年齡14.43±0.56歲。統計學對比兩組一般資料（P＞0.05），有可對比性。納入標準：⑴PCOS符合《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》[6]內相關診斷標準；⑵T2DM符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]內相關診斷標準；⑶臨床資料保存完整，包括就診資料、實驗室指標檢查資料及其他檢查資料等。排除標準：⑴伴有重要臟器相關疾病的患者，如心肌炎、腎衰竭、腎結石、肺炎等；⑵伴有惡性腫瘤疾病的患者；⑶合并傳染性疾病或感染性疾病的患者；⑷合并免疫系統性疾病的患者。

1.2 檢測方法 ⑴基線資料的調查方法：采用醫院自制基線資料調查量表調查兩組患者的一般資料，Cronbach’sα系數為0.86，重測效度為0.88，包括PCOS家族史（有、無）、合并血脂紊亂（血清膽固醇≥5.2mmol/L）、合并下丘腦-垂體-卵巢軸功能異常（經促性腺激素釋放激素試驗評估）、合并高雄激素血癥（血睪酮的增高＞7.0ng/ml）。⑵內脂素、脂聯素、白細胞介素-18（Interleukin-18，IL-18）、轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGFβ）：全部患者均于入院1d后早晨接受上述指標的檢測。抽取空腹狀態下5ml外周肘靜脈血，使用智能型高效離心機（貝克曼庫爾特商貿(中國)有限公司，Avanti JXN-30/26型）離心，以3000r/min的速度離心10min后取血清，使用酶聯免疫吸附法檢測，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供。

1.3 統計學處理 采用SPSS24.0軟件進行數據處理，全部計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布的資料以表示，組間用獨立樣本t檢驗,不符合正態分布用中分位數間距[M（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料用百分比表示，采用χ2檢驗；變量間的相關性采用雙變量Spearman直線相關性檢驗；各血清指標與PCOS并發T2DM的關系分析采用Logistic回歸分析檢驗；繪制受試者工作曲線（ROC），檢驗各血清指標預測PCOS并發T2DM的價值，以曲線下面積（AUC）評價，AUC≤0.50；無預測價值，0.50＜AUC＜0.70；預測價值較低，0.70＜AUC＜0.90；預測價值中等，AUC＞0.90；預測價值較高。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 觀察組與對照組基線資料、實驗室指標比較觀察組血清IL-18、TGF-β、內脂素水平均高于對照組，脂聯素水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），組間其他資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組基線資料、實驗室指標比較

2.2 各血清指標與PCOS并發T2DM關系的Logistic回歸分析 將PCOS患者血清IL-18、TGF-β、內脂素、脂聯素水平分別作為協變量，T2DM發生情況作為因變量（1=發生，0=未發生），經二元回歸分析后將全部錄入的資料納入，建立多元Logistic回歸模型，結果顯示，血清IL-18、TGF-β、內脂素水平過表達、脂聯素低表達與PCOS并發T2DM有關（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

表2 各血清指標與PCOS并發T2DM關系的Logistic回歸分析結果

2.3 各指標預測PCOS并發T2DM風險的效能分析 將PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平分別作為檢驗變量，T2DM發生情況作為狀態變量（1=發生，0=未發生），繪制ROC曲線（見圖1、2），結果顯示,血清內脂素、脂聯素水平預測PCOS并發T2DM的AUC＞0.80，預測價值較理想。依據ROC曲線得出PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平的cut-off值分別為33.395ng/ml、123.870pg/ml，在該cut-off值水平下，取特異性、敏感度。見表3。

圖1 內脂素預測PCOS并發T2DM風險的ROC曲線圖

表3 各指標預測PCOS并發T2DM風險的效能分析

圖2 脂聯素預測PCOS并發T2DM風險的ROC曲線圖

2.4 PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平間的相關性分析 采用雙變量Spearman直線相關性分析，結果顯示，PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平之間呈負相關（r=-0.401，P＜0.001）。見圖3。

圖3 PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平間的相關性散點圖

3 討論

PCOS作為常見內分泌性疾病,可顯著增加T2DM、心血管疾病等多種疾病發生風險。此外,PCOS不僅易引發內分泌代謝失調，且可導致多種代謝功能紊亂，嚴重影響患者預后[8]。現階段，臨床對于PCOS患者主要通過藥物治療，但對患者并發T2DM仍缺少相關分析。

劉靖芳等[9]研究指出,PCOS患者并發T2DM的發生率約為7.78%。可見發生率之高。目前，已有研究證實,PCOS的發生、發展與機體全身或局部炎癥反應密切相關,炎癥反應的發生不僅可影響脂質代謝，且參與了胰島素抵抗的發生及發展[10]。IL-18、TGF-β是臨床常見炎癥反應因子,且本研究也證實了IL-18、TGF-β與PCOS患者并發T2DM有關，簡單分析其原因為，IL-18不僅與免疫細胞調節有關,且可進一步加重PCOS患者炎癥反應程度，增加胰島素抵抗發生風險,不利于PCOS患者預后[11]。TGF-β已被證實與機體炎癥反應的發生及發展密切相關,進而增加PCOS患者并發T2DM風險[12]。但IL-18、TGF-β已被諸多研究證實與T2DM的進展有關，故本研究不在對二者在PCOS并發T2DM中的功能及作用機制進行過多闡述。

大量相關研究顯示,脂肪組織可產生多種可有效維持糖脂代謝功能的細胞因子,而內脂素是一種與胰島素作用極為相似的脂肪細胞因子,能夠使脂肪細胞迅速分化，使患者體內積聚大量脂肪，影響糖脂代謝能力，增加胰島素抵生風險[13,14]。文獻指出,內脂素過度表達可阻止相關脂肪細胞的生物氧化進程，加重胰島細胞膜的損害程度[15]。脂聯素是一種由脂肪細胞分泌的與胰島素抵抗密切相關的蛋白，與多種糖尿病并發癥密切相關[16]。研究表明，脂聯素不僅可降低血脂、血糖水平，且能夠阻止平滑肌增殖，降低動脈粥樣硬化發生風險[17]。本研究結果顯示，觀察組血清內脂素水平高于對照組，脂聯素水平低于對照組,可見PCOS患者在伴發T2 DM后將表現出血清內脂素表達升高、脂聯素表達降低的情況，該結果也初步提示了血清內脂素、脂聯素表達與PCOS并發T2DM有關。且在進一步的回歸分析中也證實了血清內脂素、脂聯素表達是PCOS并發T2DM的風險因子。分析上述指標異常表達增加PCOS并發T2DM風險的原因可能為：內脂素水平的升高可加重炎癥反應程度,進一步損害胰島素受體功能，降低其敏感性，增加糖脂代謝紊亂風險[18]。而有報道顯示,糖脂代謝紊亂是發生T2 DM的危險因素，故內脂素升高，糖脂代謝紊亂嚴重，合并T2M風險增加。而脂聯素可減輕T2DM患者心血管損傷程度,可顯著降低胰島素抵抗發生幾率[19]。因脂聯素對糖脂代謝具有調節作用，是T2 DM患者糖脂代謝的保護因子之一,可顯著減少T2 DM患者發生代謝紊亂[20]。因此不難發現脂聯素能夠有效保護脂肪代謝,提高還原型谷胱甘肽中和氧化應激性因子的能力,是維持胰島細胞功能穩定的關鍵，隨著脂聯素的降低，將影響個體胰島細胞功能的穩定,使脂肪代謝發生紊亂,進而造成T2DM的發生[21]。

最后本研究對各指標預測PCOS并發T2DM風險價值分析繪制了ROC曲線，結果顯示，血清內脂素、脂聯素水平預測PCOS并發T2DM的AUC＞0.80，且以血清內脂素、脂聯素水平的cut-off值分別為33.395ng/ml、123.870pg/ml時，預測價值較理想。上述結果證實，血清內脂素、脂聯素表達不僅是PCOS并發T2DM的風險因子,且可作為PCOS并發T2DM風險預測關鍵標志物。該結果也提示，若早期監測PCOS患者的內脂素、脂聯素水平有異常，可提前實施合理干預，如指導PCOS患者積極鍛煉，減輕體重，并減少脂肪和碳水化合物的攝入量，減少每天攝入的總熱量，改善脂聯素、內脂素水平，可能對減少T2DM的發生，改善PCOS患者的預后有積極意義。此外，本研究還對PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平間的相關性進行分析，結果顯示，PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平之間呈負相關，提示PCOS患者血清內脂素、脂聯素水平之間可能存在相互影響、相互作用，二者可能共同參與了PCOS患者T2DM的發生，但因相關研究較少，尚缺乏熏蒸依據作為證據支持，還需要進一步研究證實。

綜上所述，血清內脂素過表達、脂聯素低表達與PCOS并發T2DM有關，可能是PCOS并發T2DM的風險因子，并可指導患者并發T2DM風險的早期預測與評估。