血清AMH水平在育齡期女性APS患者卵巢儲備功能評價中的價值

吳俊琪，趙 碩，王利民，呂 英，浮 苗

（1.金華市中心醫院檢驗科，浙江 金華 321000；2.金華市中心醫院婦產科，浙江 金華 321000）

抗磷脂綜合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一種非炎癥性自身免疫性疾病，臨床癥狀主要為動、靜脈血栓形成及病態妊娠（妊娠早期流產和妊娠中晚期死胎）、血小板減少等。APS多見于年輕人，女性約占發病人數的70%[1]。APS可分為原發性抗磷脂綜合征（primary antiphospholipid syndrome，PAPS）和繼發性抗磷脂綜合征（secondary antiphospholipid syndrome，SAPS）。SAPS多見于系統性紅斑狼瘡患者，也可見于繼發其他自身免疫性疾病、感染、吸煙和惡性腫瘤患者。女性生育力評估主要是對卵巢儲備功能的評估。目前，對于APS患者卵巢儲備情況的研究尚少。傳統的評價卵巢儲備功能的指標有竇卵泡計數（antral follicle count，AFC）、卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）等，抗繆勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）、抑制素B（inhibin B，INHB）作為評價卵巢儲備功能的新指標，可更靈敏地反映卵巢儲備情況[2]。為此，本研究擬通過檢測育齡期女性APS患者血清AMH、INHB水平，探討這2項指標在育齡期女性APS患者卵巢儲備功能評價中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2017年4月—2019年7月金華市中心醫院婦產科門診就診的女性APS患者86例（APS組），年齡（31±16）歲。所有患者均根據2004年修訂的APS分類診斷標準[3]確診。根據是否繼發其他疾病將患者分為PAPS組（32例）和SAPS組（54例）。所有APS患者均有血栓形成病史，并長期服用華法林（服藥時長中位數為5.6年），排除處于孕期及哺乳期的婦女、采用激素避孕者、終末期腎病患者、有卵巢手術史及醫學禁忌癥的患者。以同期金華市中心醫院除APS外的自身免疫性疾病女性患者52例作為疾病對照組，年齡（29±15）歲，其中系統性紅斑狼瘡24例、類風濕性關節炎21例、混合性結締組織病2例、硬皮病5例。另選取同期金華市中心醫院行常規體檢的育齡期女性50名作為正常對照組，年齡（29±12）歲，無自身免疫性疾病、血栓事件和不良孕史。3組之間年齡差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究經金華市中心醫院倫理委員會批準（2017倫理第59號），且所有對象均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 采集所有研究對象月經周期第2～5天清晨空腹靜脈血3 mL，2 h內2 100×g離心10 min，分離血清。

1.2.2 AMH、INHB、LH、FSH和雌二醇（estradiol，E2）檢測 采用iFlash 3000化學發光分析儀（深圳亞輝龍公司）及配套試劑檢測AMH、INHB。采用ADVIA Centaur全自動免疫分析儀（德國西門子公司）及配套試劑檢測LH、FSH和E2。

1.2.3 AFC 在采血當天采用經陰道超聲進行卵巢AFC，未進行過性生活的女性由副主任醫師及以上人員通過測量2個卵巢中2～9 mm的卵泡來計算AFC。

1.3 統計學方法

采用SPSS 22.0及Graphpad Prism 5.01軟件進行統計分析。呈正態分布的數據以±s表示，多組間比較采用SNK檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關分析評估各項指標之間的相關性。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 APS組、疾病對照組和正常對照組各項指標檢測結果的比較

APS組和疾病對照組血清AMH、INHB、E2水平和AFC均低于正常對照組（P<0.01），血清FSH水平高于正常對照組（P<0.05），血清LH水平與正常對照組比較差異無統計學意義（P>0.05）。APS組血清AMH、INHB、LH、FSH、E2水平和AFC與疾病對照組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。SAPS組血清AMH水平低于PAPS組（P<0.05），血清INHB、LH、FSH、E2水平和AFC 2個組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 APS組、疾病對照組和正常對照組各項指標檢測結果的比較 ±s

表1 APS組、疾病對照組和正常對照組各項指標檢測結果的比較 ±s

注：與正常對照組比較，*P<0.05、**P<0.01；與疾病對照組比較，#P<0.05；與PAPS組比較，△P<0.05。

組別 例數 AMH/（ng/mL） INHB/（pg/mL） LH/（IU/L） FSH/（IU/L） E2/（pmol/L） AFC/個APS組 86 0.81±0.76** 26.87±14.21** 6.1±3.3 7.9±4.4* 73±54** 9.7±8.4**PAPS組 32 1.15±0.79 28.41±13.48 5.8±2.9 6.2±3.7 92±79 11.2±9.4 SAPS組 54 0.69±0.65△# 25.23±14.56** 6.4±3.1 8.4±5.3** 55±43**△# 9.3±7.6**疾病對照組 52 1.01±0.95** 30.08±26.37** 5.7±3.7 7.3±4.6* 89±47** 9.9±8.3**images/BZ_19_858_858_859_859.png正常對照組 50 2.51±1.23 45.39±21.38 4.9±3.1 5.7±4.1 159±83 15.2±8.7

APS組、疾病對照組和正常對照組中AMH<0.9 ng/mL者分別為53例（61.6%）、36例（69.2%）、7名（14.0%），AMH<0.5 ng/mL者分別為34例（39.5%）、22例（42.3%）、3名（6.0%）。APS組和疾病對照組中AMH<0.9 ng/mL者所占比例和AMH<0.5 ng/mL者所占比例均高于正常對照組（P<0.01），而APS組和疾病對照組之間差異均無統計學意義（P>0.05）。

2.2 APS組AMH、INHB、AFC之間的相關性

APS組AMH與INHB、AFC均呈正相關（r值分別為0.85、0.74，P<0.01）。見圖1。

圖1 APS組AMH與INHB、AFC的相關性

3 討論

APS好發于育齡期女性，血栓癥是APS的代表癥狀之一，表現為多部位、反復的動、靜脈栓塞。APS引起病態妊娠及不良妊娠結局與其導致的血管病變及血栓形成有關。卵巢儲備功能是指卵巢內存留的卵泡數量和質量，間接反映了卵巢的生殖功能狀態。AMH和INHB都是轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β家族的成員，由女性卵巢顆粒細胞分泌[4]，并通過FSH介導卵泡的發育過程[5]。AMH在女性生理周期各階段無明顯波動，其檢測不受月經周期的限制，是評價卵巢功能的良好指標[2]。

本研究檢測了APS患者卵泡發育早期（月經周期的第2～5天）血清AMH、INHB水平和AFC，結果顯示APS患者血清AMH、INHB水平及AFC明顯低于正常對照者（P<0.01），提示APS的發生可降低患者血清AMH和INHB水平及卵巢中竇卵泡的數量，從而降低卵巢儲備功能，與文獻報道[5]一致。卵巢儲備功能降低的患者通常表現為FSH和LH水平較高，E2水平較低[6]。本研究結果顯示，與正常對照組比較，APS組LH略高（P>0.05）、FSH較高（P<0.05）、E2較低（P<0.01），說明在月經初期，用LH、FSH和E2評價APS患者卵巢儲備功能的敏感性略顯不足。本研究結果還顯示，APS患者AMH水平下降，且AMH<0.5 ng/mL（極低值）患者所占比例較高（39.5%）。由此可見，AMH是反映卵巢儲備功能下降的更為敏感、有效的評價指標。

自身免疫性疾病患者也會出現卵巢儲備功能下降[7]。本研究結果顯示，SAPS組血清AMH水平低于PAPS組（P<0.05），原因可能是SAPS多繼發于自身免疫性疾病（系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、混合性結締組織病、硬皮病等），且與患者使用環磷酰胺等免疫抑制劑治療有關，環磷酰胺可能會導致APS患者卵巢儲備功能進一步受損[8]。本研究中，PAPS組血清INHB水平與SAPS組比較，差異無統計學意義（P>0.05）。這表明AMH反映卵巢儲備功能的變化比INHB更敏感。

綜上所述，雖然近年來學者們對AMH與卵巢儲備功能的關系觀點不同[9-10]，但越來越多的證據表明，AMH是反映女性卵巢儲備功能較好的血液學指標。本研究結果顯示，AMH變化敏感、檢測便捷，反映卵巢儲備功能下降的敏感性和準確性均較好，對評價育齡期女性APS患者的卵巢儲備功能具有重要的臨床應用價值。