彌散大B細胞淋巴瘤化療患者血清PDGF-BB、sCD40L及LDH變化與預后的相關性

周煉煉,陳少誼

聯勤保障部隊第九一〇醫院血液內科,福建泉州 362000

惡性淋巴瘤(ML)是起源于淋巴結或其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，亞型眾多且臨床表現多樣[1]，其中彌散大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在我國最為常見。DLBCL發病原因較為復雜，目前發病機制尚未完全明確，按照臨床常規RCHOP治療方案統計，5年內復發和死亡患者可占20.0%～59.0%，且挽救性治療效果較差[2-3]。因此尋找可早期診斷和療效評價的腫瘤標志物對及時干預和改善DLBCL治療效果具有重要意義。目前已經發現血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)、可溶性CD40L配體(sCD40L)、乳酸脫氫酶(LDH)在DLBCL患者中表達異常[4-5]，但其對DLBCL化療效果及預后評價研究較少。本次研究以本院收治的92例DLBCL化療患者為研究對象，探究化療前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH表達變化在評價療效及預測預后中的作用，以期為臨床DLBCL診療提供參考依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年1月至2017年6月本院收治的92例DLBCL化療患者為腫瘤組，其中男53例，女39例；年齡42～76歲，平均(59.42±3.84)歲；臨床分期[7]Ⅰ期18例，Ⅱ期30例，Ⅲ期28例，Ⅳ期16例；病程2～8年，平均(4.36±0.58)年；病變部位，腹腔37例，頭頸28例，腹股溝15例，乳腺12例，按照化療療效[8]不同可分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(NC)、進展(PD)，將CR、PR作為有效，NC、PD作為無效，分別將CR+PR、NC+PD作為有效患者和無效患者。按照3年內無病生存情況可分為存活組61例、死亡組31例。另選同期體檢健康者37例為對照組，其中男24例，女13例；年齡41～78歲，平均(60.35±4.08)歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。納入標準：(1)確診為DLBCL，參考《惡性淋巴瘤診斷治療學》[6]；(2)均進行化療治療，且對化療藥物耐受；(3)白細胞(WBC)≥4×109個/L，血紅蛋白(Hb)≥110 g/L，網織紅細胞≥0.5%；(4)年齡≥18歲；(5)患者知情并簽署同意書。排除標準：(1)合并嚴重心肝腎等器質性疾病；(2)合并嚴重精神疾病或認知障礙；(3)無法配合治療、中途轉院或臨床資料不全者。本研究經本院醫學倫理委員會審核通過。

1.2方法 所有DLBCL患者均進行常規RCHOP方案化療，第0天按體表面積注射375 mg/m2利妥昔單抗(商品名美羅華，瑞士 Roche Pharma 公司，國藥準字J20170034)+第1天 靜脈滴注750 mg/m2環磷酰胺(江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32020857)+靜脈滴注70 mg/m2表阿霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H19990280)+靜脈滴注1.4 mg/m2長春新堿(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20043326)，第1～5天口服60 mg/m2醋酸潑尼松片(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020123)，1個療程為3周，共治療2個療程。

1.3觀察指標 抽取對照組和腫瘤組化療前、化療空腹靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心15 min后取上清液，其中PDGF-BB、sCD40L采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測(試劑盒來自于奧地利Bender公司)，LDH采用速率法(試劑盒來自于上海私信生物科技有限公司)，所有操作均按照試劑盒說明書進行。收集患者臨床資料，包括性別、年齡、臨床分期、美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分、是否累及骨髓、是否存在全身癥狀(是否存在發熱、盜汗、體質量減輕等全身癥狀)、國際預后指數(IPI)評分(低危或中高危)、腫瘤細胞來源(是否來自于生發中心)、化療前后血清PDGF-BB、LDH、sCD40L水平是否發生變化等，分析影響患者3年內無病死亡的相關因素。其中ECOC評分主要評價患者體能狀態，包括日常行走、生活自理、工作、起床活動能力分別記0～5分，分數越高患者活動能力越差[9]。IPI評分包括患者年齡、身體狀態、臨床分期、是否界外侵犯和乳酸水平5個方面計分，其中3分及以上為中高危，3分以下為低危[10]。

2 結 果

2.1對照組和腫瘤組血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較 化療前腫瘤組血清PDGF-BB、LDH水平高于對照組，sCD40L低于對照組，化療后腫瘤組sCD40L水平較化療前升高，但仍低于對照組，PDGF-BB、LDH水平較化療前降低，但仍高于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 各組患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較

2.2不同化療療效患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較 化療后CR+PR患者血清PDGF-BB、LDH水平低于NC+PD患者，sCD40L高于NC+PD患者，差異具有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 不同化療療效患者血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平比較

2.3影響DLBCL患者預后不良的單因素分析 單因素分析顯示，臨床分期、ECOG評分、骨髓累及、IPI評分、是否存在全身癥狀、PDGF-BB變化、LDH變化、sCD40L變化是影響DLBCL患者預后不良的相關因素(P<0.05)，見表3。

表3 影響DLBCL患者預后不良的單因素分析[n(%)]

2.4影響DLBCL患者預后不良的多因素分析 Cox多因素分析顯示，臨床分期、IPI評分、PDGF-BB變化、LDH變化、sCD40L變化對DLBCL患者預后有顯著影響，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 影響DLBCL患者預后不良的多因素分析

3 討 論

DLBCL是成年人高發的惡性淋巴瘤亞型，臨床表現主要為進行性淋巴結和發熱、盜汗、無痛淋巴結腫大等，無明顯特異度[11]。DLBCL具有高度異質性，不同亞型生物學特征、臨床表現等各不相同，實驗室檢查結果通常缺乏特異度，主要反映為CRP升高及WBC、PLT計數減少等[12]，因此尋找更為簡單有效的診斷方法尤為重要。

腫瘤生長與新生血管形成密切相關，PDGF-BB是一種能有效誘導新生血管系統形成的生長因子，可為腫瘤發展提供營養和基礎條件。在DLBCL的發病和病情進展的過程中，血清PDGF-BB呈過表達狀態，目前已有研究將血清PDGF-BB水平作為診斷DLBCL的參考指標之一[13]。CD40L能通過誘導CD40+腫瘤細胞表面Fas水平提高從而抑制腫瘤細胞增殖。有學者采用CD40L出口慢性淋巴白血病細胞發現，其對化療藥物的靈敏度明顯升高；還有研究發現CD40L能下調腫瘤細胞中凋亡蛋白Bcl-2水平從而促進腫瘤細胞凋亡，因此CD40L能在促凋亡和細胞毒性兩方面起到抗腫瘤作用[14-15]。sCD40L是保留CD40L生物學功能的可溶性同型三聚體，其在血清中表達水平升高提示 CD40L活性升高和抗腫瘤作用的加強。LDH是臨床常見的腫瘤細胞代謝能力標志物，多項研究發現，腫瘤細胞糖酵解強度明顯高于正常組織細胞，且糖酵解過程中可改變多種酶活性，LDH為糖酵解途徑中重要參與酶；在惡性增殖的腫瘤細胞中代謝速率明顯加快，同時細胞膜通透性增加，大量酶類釋放到血液中，破壞血液循環中酶類的正常循環，此時可在血清中檢測到大量癌癥相關酶類的水平升高[16]。而有研究認為[17]，sCD40L可通過促腫瘤細胞凋亡從而抑制PDGF-BB的表達，同時減少LDH釋放進入血液，因此三者之間可能存在一定相關性，但具體情況有待進一步研究和論證。本次研究中化療前腫瘤組血清PDGF-BB、LDH水平高于對照組，sCD40L低于對照組，化療后腫瘤組sCD40L水平較化療前升高，但仍低于對照組，PDGF-BB、LDH水平較化療前降低，但仍高于對照組，提示PDGF-BB、LDH在DLBCL患者中呈高表達，sCD40L呈低表達，與相關研究一致。

此外，DLBCL化療效果也是臨床關注的重點。化療后各血清指標水平雖出現一定程度改善，但仍與正常狀況差距較大。而本次研究還發現，化療后CR+PR患者血清PDGF-BB、LDH水平低于NC+PD患者，sCD40L高于NC+PD患者，提示化療有效患者相對于無效患者，血清PDGF-BB、LDH水平偏低，sCD40L偏高，說明血清PDGF-BB、LDH、sCD40L水平可有效評價DLBCL化療療效。CHOP一直是淋巴瘤化療的標準一線化療方案，近年來隨著其劑量密度、劑量強度化療和單克隆抗體等應用臨床，患者生存率得到一定改善[18]。但不同患者接受CHOP化療方案后預后差異仍然較大，其中影響因素較多。Cox多因素分析顯示，臨床分期、IPI評分、化療前后PDGF-BB、LDH及sCD40L變化是影響DLBCL患者3年內無病死亡的獨立危險因素。臨床分期和IPI評分均為影響DLBCL患者獨立預后因素，而化療前后PDGF-BB、LDH及sCD40L變化也可對預后產生顯著影響。推測原因可能是化療前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平改變反映的是化療療效的不同，而化療療效也是公認影響患者預后的重要因素[19]。已有不同研究中分別采用化療后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平建立ROC曲線診斷DLBCL患者5年生存情況，發現其AUC分別為0.751、0.736、0.728，提示其對DLBCL患者預后預測均具有一定的臨床應用價值[20]。而本次采用的化療前后血清指標變化來預測預后，相關研究較少，具體情況有待進一步研究和論證。

綜上所述，DLBCL患者化療前后血清PDGF-BB、sCD40L、LDH水平有不同程度變化，且其表達改變是影響預后不良的獨立危險因素。