利奈唑胺聯合左氧氟沙星對耐多藥肺結核患者免疫功能和炎癥反應的影響

劉劍鋒 蘇清炎 張 孫玲玲

耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)是全球結核病控制的難點和熱點問題,具有療程長、聯用藥物多、不良反應大、治療成功率低、患者依從性差等特點,給臨床醫生帶來了諸多治療上的困難。隨著臨床藥學的發展,其藥物種類呈現多樣化趨勢,而如何選擇科學有效的治療方案是臨床面臨的主要問題。左氧氟沙星在耐多藥肺結核治療中已被廣泛應用,在其基礎上聯合利奈唑胺可以進一步提高療效。為進一步了解其聯合用藥作用機制,本次研究特選取80例耐多藥肺結核患者,通過經典強化治療方案［1］6Am-Lfx-Pto-PAS(E)-Z 和聯合應用核心藥物利奈唑胺、左氧氟沙星的強化治療方案6Am-Lfx-LZDPto(PAS,E)-Z 比較,對強化治療期聯合用藥的價值進行總結,報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年12月～2020年12月診于本院的80例耐多藥肺結核患者,隨機分為對照組和觀察組,每組40例。觀察組中,男26例,女14例；年齡25～63 歲,平均年齡(45.75±6.92)歲；病程1～7年,平均病程(3.48±1.18)年。對照組中,男28例,女12例；年齡26～64 歲,平均年齡(46.83±6.95)歲；病程1～8年,平均病程(3.51±1.50)年。兩組患者的一般資料比較,差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：痰培養證實結核分枝桿菌(mycobacterium tuberculosis,MTB)為陽性；符合《耐藥結核病化學治療指南》中關于耐多藥肺結核的診斷標準,患者感染的結核分枝桿菌經體外藥物敏感性試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥；認知良好；無藥物過敏史。排除標準：合并免疫功能障礙或血液系統疾病者；對研究藥物過敏者；合并肝腎異常或精神障礙者；認知缺陷及依從性差者；妊娠及哺乳期女性。

1.3 方法 兩組均給予常規健康指導和宣教。對照組采用經典耐藥方案強化期治療：Am-Lfx-Pto-PAS(E)-Z (Am：阿米卡星；Lfx：左氧氟沙星；LZD：利奈唑胺；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；括號內為可替代藥品)。Am 0.4 g/次,1次/d肌內注射；Lfx 0.5 g/次,1次/d口服；Pto 0.25 g/次,3 次/d 口服；PAS 4 g/ 次,2 次/d 口服；Z 0.5 g/ 次,3 次/d 口服；E 1.0 g/次,1 次/d 口服。觀察組則采用以核心藥物利奈唑胺(0.6 g,q.d.)聯合左氧氟沙星(0.5 g,q.d.) 的強化治療方案：Am-Lfx-LZD-Pto(PAS,E)-Z(Am：阿米卡星；Lfx：左氧氟沙星；LZD：利奈唑胺；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；括號內為可替代藥品)。Am 0.4 g/次,1 次/d 肌內注射；Lfx 0.5 g/次,1 次/口服；LZD 0.6 g/次,1 次/d 口服；Pto 0.25 g/次,3 次/d 口服；Z 0.5 g/次,3 次/d 口服；PAS 4 g/次,2 次/d 口服；E 1.0 g/次,1 次/d 口服。兩組均治療6個月。

1.4 觀察指標及判定標準 比較兩組治療前后免疫功能指標水平,治療前后炎癥指標水平,臨床療效。①于患者治療前和治療6個月后取空腹靜脈血5 ml,使用離心機,轉數設置為1500 r/min,離心10 min,離心完成后取上清液,采用酶聯免疫吸附實驗對兩組免疫功能指標進行測定,包括CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。以全自動生化分析儀對兩組炎癥指標進行測定,包括CRP、IL-6 和IL-8。②療效判定標準［2］：顯效：強化治療結束后患者癥狀恢復,痰菌轉陰(連續2 次痰培養結核分枝桿菌陰性,且每次間隔至少30 d；陰轉時間為第 1 次痰培養陰性的留樣時間),影像學檢查(病變范圍以所有病灶相加后占所有肺野的比例來計算)顯示病灶吸收≥50%；好轉：癥狀較治療前顯著改善,痰菌轉陰且經影像學檢查病變范圍吸收＜50%；無效：癥狀無變化或未達上述標準以及病情惡化者。總有效率=顯效率+好轉率。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差()表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后免疫功能指標水平比較 治療前,兩組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平對比差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均較治療前明顯提高,且觀察組患者CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后免疫功能指標水平比較()

表1 兩組治療前后免疫功能指標水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組治療前后炎癥指標水平比較 治療前,兩組CRP、IL-6 和IL-8 水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療后,兩組CRP、IL-6 和IL-8 水平均較治療前明顯降低,且觀察組CRP、IL-6 和IL-8 水平均低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后炎癥指標水平比較()

表2 兩組治療前后炎癥指標水平比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組臨床療效比較［n(%)］

3 討論

中國是耐藥結核病高負擔國家之一,尤其是耐多藥肺結核,是目前結核病控制工作中遇到的重大挑戰和主要障礙。據WHO《2019年全球結核病報告》分析,2018年全球有48.4 萬新增病例為利福平耐藥結核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB),其中約78%為耐多藥結核病。在耐多藥結核病患者中,約6.2%為廣泛耐藥結核病(extensively drug-resistant tuberculosis,XDR-TB)。有3個國家占了全球50%的MDR/RR-TB病例：印度(27%)、中國(14%)和俄羅斯(9%)。最近的治療結局數據顯示,結核病的治療成功率為85%,伴人類免疫缺陷病毒(HIV)的結核病患者為75%,MDR/RR-TB 患者為56%,廣泛耐藥結核病患者為39%［3］。藥物治療是控制耐多藥肺結核感染以及提高患者生存質量的有效手段,但目前臨床關于耐多藥肺結核用藥方案仍存在爭議。

本次研究發現,聯合利奈唑胺和左氧氟沙星治療耐多藥肺結核可以提高療效,且對患者免疫功能和炎癥反應有良好的改善效果。對其原因進行分析,利奈唑胺治療耐多藥結核病的作用機制與其抗多重耐藥的革蘭陽性球菌［如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐萬古霉素腸球菌(VRE)等］的作用機制相同。該藥是一種細菌蛋白質合成抑制劑,其作用機制是通過和細菌50 s 亞基上核糖體RNA23s 位點結合,阻止70 s起始復合物的形成,進而達到抑制細菌蛋白質合成的目的［4］。由于其作用方式較為特殊,在獲得性耐藥特征的陽性菌種,不易和其他抑制蛋白合成的抗菌藥物出現交叉耐藥,進而可以避免細菌耐藥性產生。微生物敏感性試驗證實：利奈唑胺具有良好的抗結核分枝桿菌作用,且與細菌對其他藥物是否耐藥無關［5］,對耐藥菌株也顯示了強大的抗菌活性,在治療成人MDR/XDR-TB 中顯示了良好的臨床療效。一項納入507例患者,23 項評估利奈唑胺治療耐藥結核病研究的meta分析結果顯示,痰結核分枝桿菌(MTB)培養轉陰率為88.5%,治療成功率為77.4%［6］。

結核病的免疫是由T 淋巴細胞所介導的細胞免疫反應。機體免疫功能和肺結核的發病有極大的關系,抗原特異性CD4+T 細胞可能會從周圍遷移到病變部位,在這些部位發揮抗結核功能［7］。而耐多藥肺結核患者存在明顯的免疫功能異常和炎癥反應。蔡明榮［8］對菌陽肺結核患者治療前后的細胞因子變化進行了分析,發現治療后CD3、CD4 高于治療前,而CD8 低于治療前,認為檢測細胞因子變化可對菌陽肺結核治療和預后的判斷提供依據。Li 等［9］的研究發現：CD4+/ CD8+T 細胞在增強結核病的免疫保護方面起著重要作用,活動性結核感染誘導較低的CD3+T 細胞和CD4+T細胞水平,但有較高的CD8+T 細胞水平,而抗結核化療逆轉了這些影響。此外,抗結核治療可誘導白細胞介素-2(IL-2)和γ-干擾素(IFN-γ)產生增加,但白細胞介素-10(IL-10)和IL-6 的表達降低。

Matsumoto 等［10］使用角叉菜膠誘導的大鼠足腫脹模型證明利奈唑胺的抗炎活性,利奈唑胺預處理顯著抑制了水腫率,而萬古霉素、替考拉寧、阿貝卡星和達托霉素預處理未抑制水腫發生率。得出結論：利奈唑胺以濃度依賴性方式表現出抗炎活性。除其抗菌作用外,對炎癥區域的破壞性炎癥反應具有保護作用。

利奈唑胺還可用于快速生長非結核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria,NTM)病的治療。由于該藥的有效治療劑量范圍比較窄,臨床上最佳給藥劑量仍需要探索。而左氧氟沙星是一種喹諾酮類抗菌藥物,具有廣譜抗菌及抗菌作用強效的特點,其抗菌活性是氧氟沙星的2 倍,其機制是利用抑制細菌DNA 旋轉酶活性進而阻礙細菌DNA 復制和合成的作用。氟喹諾酮類藥物是治療結核病的二線藥,尤其是用于耐多藥結核病的聯合治療的核心藥物之一。既往孫小璐等［11］和任軼杰［12］學者在分別針對利奈唑胺和左氧氟沙星治療肺結核的研究中發現,二者治療肺結核均取得良好效果,而本次研究不同在于將上述兩種藥物聯合用于耐多藥肺結核治療中,并探討其作用機制及對機體免疫的影響。其結果證實和上述學者研究結果基本相符,進一步證實利奈唑胺和左氧氟沙星在肺結核治療中的效果值得肯定。

綜上所述,聯合利奈唑胺和左氧氟沙星治療耐多藥肺結核能夠提高患者免疫功能,改善炎癥反應,對于早期促進患者康復有重要意義。