安羅替尼聯(lián)合替米沙坦對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的有效性以及安全性分析

王金娜 齊瑾 張鹍 趙磊

肺癌是一種發(fā)病率和死亡率均較高的臨床高發(fā)惡性腫瘤,非小細(xì)胞肺癌為其常見類型。研究顯示,腫瘤的發(fā)生主要與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子,和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體有關(guān),成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體異常表達(dá),可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展［1］。多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑的安羅替尼,主要抑制VEGFR、FGFR 和干細(xì)胞因子受體,因此臨床治療效果顯著。但是安羅替尼其并發(fā)癥比較多,最主要的并發(fā)癥為高血壓以及腎功異常。作者對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者采取安羅替尼治療的基礎(chǔ)上使用替米沙坦控制其并發(fā)癥,研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年3月～2020年6月在大連市友誼醫(yī)院老年腫瘤內(nèi)科60例晚期非小細(xì)胞肺癌患者,隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組,各30例。對(duì)照組中,年齡41.9～55.9 歲,平均年齡(48.4±2.6)歲；病程0.9～ 2.4年,平均病程(1.5±0.4)年；肺鱗癌15例,肺腺癌14例,大細(xì)胞肺癌1例；EGFR 突變12例,EGFR 未突變18例；吸煙18例,不吸煙12例。試驗(yàn)組中,年齡39.2～56.5 歲,平均年齡(43.5±4.4)歲；病程1.0～ 2.4年,平均病程(1.6±0.3)年；肺鱗癌14例,肺腺癌14例,大細(xì)胞肺癌2例；EGFR 突變13例,EGFR 未突變17例；吸煙17例,不吸煙13例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理證實(shí)為晚期非小細(xì)胞肺癌患者；②接受過≥3 次全身化療,或三線以上的分子靶向藥物治療失敗患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①惡性腫瘤未確診或意識(shí)異常者；表皮生長(zhǎng)因子受體,或間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變陽性,但未進(jìn)行靶向藥物治療患者；②鱗狀細(xì)胞癌伴空洞或大咯血者；③有藥物過敏,或孕婦或哺乳期婦女；④有嚴(yán)重心、腦和肝等疾病,合并腎功能不全的患者。

1.3 方法 對(duì)照組采用安羅替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20180004)治療,口服,12 mg/d,療程2周,停藥1周。每隔2周行CT 檢查評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。有疾病控制和可耐受不良反應(yīng)的患者應(yīng)繼續(xù)使用藥物,而疾病進(jìn)展或不能耐受藥物不良反應(yīng)的患者應(yīng)停止服藥。出現(xiàn)Ⅲ級(jí)及以上不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)減量或停藥。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用替米沙坦(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字J20150084)治療,40 mg/d。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組治療后臨床緩解情況,判定標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解為靶病變消失,無新病灶,持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解為靶病變減少≥40%,持續(xù)時(shí)間≥5周；穩(wěn)定為病變沒有縮小或增加；進(jìn)展為靶病變?cè)黾樱?5%或產(chǎn)生新病灶。緩解率=(完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定)/總病例×100%。比較兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況,治療后不良反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、出血等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床緩解情況比較 試驗(yàn)組臨床緩解率高于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療后臨床緩解情況比較［n(%)］

2.2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 試驗(yàn)組治療后高血壓、蛋白尿、出血發(fā)生率均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

近年來,隨著環(huán)境的污染,吸煙人群的增多,晚期癌病例逐年增加,已經(jīng)成為嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。每年晚期肺癌新增病例高達(dá)180 萬以上,位居惡性腫瘤的發(fā)病首位［2］,非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%～85%。由于其肺癌患者初期癥狀不明顯,發(fā)現(xiàn)就已經(jīng)處于晚期(Ⅲb～Ⅳ期),錯(cuò)過了手術(shù)的最佳時(shí)間,因此在治療上主要采取放療、化療、靶向治療等手段。目前,含鉑兩藥聯(lián)合化療是晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案,可以提高肺癌患者的局部控制率,有效的延緩腫瘤的進(jìn)展,但是放療對(duì)患者自身影響巨大,隨著疾病的不斷進(jìn)展,多數(shù)患者難以接受放療,從而導(dǎo)致治療中斷,患者死亡。多數(shù)患者生存期≤10個(gè)月,少數(shù)患者生存期＞2年。對(duì)于基因突變陰性化療失敗,或基因突變陽性靶向治療耐藥的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,并且臨床治療效果并不理想,研究顯示患者5年生存率僅為11%。因此對(duì)于如何提高晚期非小細(xì)胞肺癌的生存時(shí)間,提高患者生活質(zhì)量,突破治療瓶頸是臨床醫(yī)生需要面對(duì)的問題。因此開發(fā)新的治療藥物,已成為研究熱點(diǎn)。研究顯示,非小細(xì)胞肺癌的增殖轉(zhuǎn)移,與蛋白酪氨酸激酶信號(hào)通路有關(guān),阻斷信號(hào)通路,可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。安羅替尼是多靶點(diǎn)受體TKIs,靶向血管生成相關(guān)激酶,對(duì)VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3、PDGFα/β 和c-kit 等腫瘤增殖相關(guān)激酶,有抑制作用。其中VEGF 家族蛋白,是誘導(dǎo)腫瘤新生血管,最重要的細(xì)胞因子,能與跨膜受體VEGFR 受體結(jié)合來刺激下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化和血管生成。抗血管生成藥物,能抑制腫瘤血管生成來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,已成為抗腫瘤靶向藥物一個(gè)主要研究方向。筆者采取安羅替尼對(duì)患者進(jìn)行治療,其存活率明顯提高,海櫻等［3］研究顯示,安羅替尼可以抑制晚期非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤進(jìn)展,提高患者的生活質(zhì)量,延長(zhǎng)其存活期。但是其副作用明顯,主要的副作用為消化系統(tǒng)疾病,如腹瀉或者皮膚粘膜疾病等,但是對(duì)患者影響最大的為高血壓以及腎功能損傷等,高血壓史使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子靶向藥物最常見的不良反應(yīng),有些患者在對(duì)癥治療后癥狀會(huì)得到明顯的緩解,有些則嚴(yán)重影響治療效果。替米沙坦是為臨床上常用的降壓藥物,是非肽類血管緊張素受體拮抗劑的一種,明顯區(qū)別于其他血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物,其對(duì)血管緊張素AT1受體具有較強(qiáng)的選擇性,其降壓作用強(qiáng),明顯的高于其他ARB受體,其半衰期可以高達(dá)48 h,作用持久并且平穩(wěn),可以有效的保護(hù)靶器官,減輕高血壓帶來的腎臟損傷,尤其是對(duì)于蛋白尿,多數(shù)患者在服藥后蛋白尿減少甚至消失［4］。在本試驗(yàn)中試驗(yàn)組采取安羅替尼聯(lián)合替米沙坦進(jìn)行治療,治療后試驗(yàn)組高血壓、蛋白尿、出血發(fā)生率均低于對(duì)照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。可見,替米沙坦可以明顯的減輕安羅替尼所帶來的并發(fā)癥,安全性高,此外,安羅替尼是一種口服非侵入性藥物,不需要住院治療,具有更好的耐受性和使用更方便,患者更容易接受,可以改善生活質(zhì)量而無明顯不良反應(yīng)。鄭波等［5］研究發(fā)現(xiàn),安羅替尼不僅應(yīng)用于小細(xì)胞肺癌,其對(duì)軟組織肉瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌等多個(gè)瘤種的應(yīng)用也在探索過程中,其作用機(jī)制有明顯的優(yōu)勢(shì),安羅替尼作用于VEGFR、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等靶點(diǎn),且其為口服藥物,使用方便,給藥方式耐受性較好,能提高患者的生活質(zhì)量,同時(shí)在配合使用替米沙坦后副作用低,無顯著毒性。

綜上所述,對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者,采取安羅替尼聯(lián)合替米沙坦治療,可以降低不良反應(yīng)的發(fā)生率,并且服用方便,可以作為臨床治療的首選方案進(jìn)行推廣。