對(duì)索拉非尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌患者采取含奧沙利鉑化療方案治療的有效性及安全性分析

祝曉蕾

原發(fā)性肝癌是一種以肝細(xì)胞癌為主的常見(jiàn)惡性腫瘤,約占整體肝癌發(fā)病率的95%,世界范圍內(nèi)高發(fā)。我國(guó)作為肝癌的高發(fā)區(qū),目前原發(fā)性肝癌的治療方法,主要有手術(shù)、放療和化療。大多數(shù)患者在確診時(shí)已發(fā)生局部晚期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,失去了手術(shù)根治的機(jī)會(huì)［1］。由于晚期癌癥患者錯(cuò)過(guò)了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī),只能選擇化療控制疾病的發(fā)展,延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,提高患者的生活質(zhì)量。在化療方案中,含奧沙利鉑、卡培他濱等藥物的化療方案在臨床應(yīng)用廣泛,能有效提高晚期肝癌患者生存時(shí)間,改善患者預(yù)后,保證患者治療安全［2］。索拉非尼是一種多靶點(diǎn)治療藥物,是國(guó)家批準(zhǔn)的唯一一種多靶點(diǎn)藥物,可用于不可切除的晚期肝癌,臨床應(yīng)用比較廣泛,但是長(zhǎng)期應(yīng)用患者產(chǎn)生耐藥性,有效率降低［3］。因此,有必要探索一種提高其療效的方法,彌補(bǔ)臨床治療對(duì)的不足。為了積極有效地治療,對(duì)索拉非尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌患者,減少不良反應(yīng)和延長(zhǎng)生存期,提高生活質(zhì)量,本研究采用含奧沙利鉑的化療方案,見(jiàn)研究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2020年6月在沈陽(yáng)市第六人民醫(yī)院治療的50例對(duì)索拉非尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌患者,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組,各25例。對(duì)照組男13例,女12例,年齡47.5～76.5 歲,平均年齡(57.4±7.0)歲,病程15～22個(gè)月,平均病程(14.4±3.2)個(gè)月,肝細(xì)胞癌22例,肝細(xì)胞癌/膽管細(xì)胞癌混合型3例,患者合并乙型肝炎12例,未合并乙型肝炎13例；患者肝外轉(zhuǎn)移22例,無(wú)肝外轉(zhuǎn)移 3例。試驗(yàn)組男12例,女13例,年齡47.8～75.8 歲,平均年齡(53.4±7.0)歲,病程13～24個(gè)月,平均病程(15.7±3.2)個(gè)月,有顯著臨床癥狀者13例,無(wú)顯著臨床癥狀12例；肝細(xì)胞癌23例,肝細(xì)胞癌/膽管細(xì)胞癌混合型2例,患者合并乙型肝炎13例,未合并乙型肝炎12例；患者肝外轉(zhuǎn)移21例,無(wú)肝外轉(zhuǎn)移4例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均為美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)癌癥分期Ⅳ期,患者預(yù)期生存期在3個(gè)月以上。影像學(xué)檢查,患者腫瘤直徑＞1 cm,心電圖正常。所有患者均被告知并同意這項(xiàng)研究。所有晚期原發(fā)性肝癌患者,均自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除患者無(wú)嚴(yán)重器官功能障礙,或未接受研究的患者。

1.3 方法 對(duì)照組口服甲苯磺酸索拉非尼片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20160201)400 mg,2 次/d,共治療4個(gè)月。

試驗(yàn)組采用含奧沙利鉑的氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑(FOLFOX4)方案治療,給予注射用奧沙利鉑［賽諾菲(杭州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20150027］85 mg/m2、注射用亞葉酸鈣(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20043775)200 mg/m2、復(fù)方氟尿嘧啶口服溶液(吉林益民堂制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H22025445)600 mg/m2,療程3周,連續(xù)4個(gè)療程。每 4個(gè)療程評(píng)價(jià)1 次臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組療效；治療后3、6、9周血清甲胎蛋白濃度；不良反應(yīng)發(fā)生率；治療后腫瘤標(biāo)記物水平。療效分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、病情進(jìn)展,總緩解率=完全緩解率+部分緩解率。不良反應(yīng)包括血常規(guī)異常、肝功異常、惡心嘔吐等。腫瘤標(biāo)記物：CEA、TPA、CA199 水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較 試驗(yàn)組總緩解率76.00%高于對(duì)照組的48.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較［n(%)］

2.2 兩組治療后3、6、9周血清甲胎蛋白濃度比較 試驗(yàn)組治療后3、6、9周血清甲胎蛋白濃度分別為(636.3±10.9)、(513.6±10.8)、(410.45±10.14)μg/L,均低于對(duì)照組的(812.0±10.8)、(610.9±10.9)、(531.06± 10.19)μg/L,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后3、6、9周血清甲胎蛋白濃度比較(,μg/L)

表2 兩組治療后3、6、9周血清甲胎蛋白濃度比較(,μg/L)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 試驗(yàn)組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

2.4 兩組治療后腫瘤標(biāo)記物比較 試驗(yàn)組治療后的CEA、TPA、CA199 均優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療后腫瘤標(biāo)記物比較()

表4 兩組治療后腫瘤標(biāo)記物比較()

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

3 討論

原發(fā)性肝癌,在世界上較為常見(jiàn),原發(fā)性肝癌患者的診斷依據(jù),大多參考臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),血清甲胎蛋白濃度是重要的實(shí)驗(yàn)室診斷依據(jù)。血清甲胎蛋白屬于酸性糖蛋白,由胎兒肝細(xì)胞和卵母細(xì)胞合成,在成人血清中含量較低。2002年血清甲胎蛋白濃度標(biāo)準(zhǔn)值定為400 μg/L。目前血清甲胎蛋白濃度高低用于篩查高危人群,和腫瘤患者術(shù)后隨訪［4］。雖然40%～45%的血清甲胎蛋白濃度檢測(cè)結(jié)果為陰性,但由于其特異性高,血清甲胎蛋白濃度,在臨床檢查中仍起著非常重要的作用［5］。由于原發(fā)性肝癌發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速,多數(shù)患者在診斷時(shí)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,或處于局部晚期,只有10%～15%的患者能接受手術(shù)治療,其余只能依靠非手術(shù)治療［5］。索拉非尼是一種具有雙重抗腫瘤作用的多靶點(diǎn)治療藥物,通過(guò)抑制Raf/MEK/ERK 信號(hào),轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體,和血小板源性生長(zhǎng)因子受體,直接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),完全阻斷腫瘤新生血管,間接抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［6］。目前索拉非尼,已被許多國(guó)家批準(zhǔn)用于治療不能切除的晚期肝癌。但長(zhǎng)期使用索拉非尼會(huì)導(dǎo)致耐藥性,降低臨床治療效率和縮短患者中位病情進(jìn)展,和生存期,易導(dǎo)致疾病進(jìn)展。因此如何開(kāi)展后續(xù)治療,有效延緩,或控制腫瘤進(jìn)展而成為現(xiàn)階段臨床研究的熱 點(diǎn)［7］。目前對(duì)于晚期肺癌索拉非尼治療失敗后的,無(wú)后續(xù)治療方案,且尚無(wú)相對(duì)成熟的治療方案［8］。在 Ⅲ期晚期肝癌的治療中的雷帕蒂尼、舒尼替尼,和布里凡尼等分子靶向藥物療效較差,給此類(lèi)患者的后續(xù)治療帶來(lái)很大困難。奧沙利鉑是第三代鉑類(lèi)抗癌藥物,其化學(xué)名稱(chēng)為1-反式二氨基環(huán)己烷草酰鉑。臨床上的奧沙利鉑,在多種人和小鼠腫瘤細(xì)胞系中具有良好抗腫瘤活性,對(duì)各種順鉑耐藥腫瘤細(xì)胞系無(wú)交叉耐藥性,它的抗腫瘤作用原理是,抑制DNA 的合成,臨床上在索非拉尼治療晚期原發(fā)性肝癌失敗后,通常采用含奧沙利鉑的化療,可有效降低血清甲胎蛋白濃度等腫瘤標(biāo)志物水平,提高患者治療效果,改善患者預(yù) 后［9］。本研究以?shī)W沙利鉑為主的FOLFOX4 方案,治療晚期原發(fā)性肝癌臨床療效良好。奧沙利鉑能顯著降低晚期肝癌患者的死亡率,和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,提高化療有效率,基于奧沙利鉑治療肝癌的療效,國(guó)家衛(wèi)計(jì)委推薦以?shī)W沙利鉑為基礎(chǔ)的FOLFOX4 化療方案,用于晚期肝癌的全身治療,奧沙利鉑還被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局,批準(zhǔn)用于治療晚期肝癌［10,11］。

綜上所述,使用含奧沙利鉑的FOLFOX4 治療索拉非尼耐藥的晚期原發(fā)性肝癌效果顯著,改善患者體內(nèi)甲胎蛋白水平,降低腫瘤標(biāo)記物值,并且提高緩和的臨床有效率,并且毒副反應(yīng)低。