不同計量的甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發性肝癌的有效性分析

趙晨晨 劉賓 楊方

原發性肝癌主要發生在東南地區,成人原發性肝癌的臨床發病率較高。目前原發性肝癌的發病機制尚不清楚。多數學者認為,成人原發性肝癌發病機制與病毒性肝炎、肝硬化、致癌物有關［1］。早期肝癌患者手術可以根治,但是由于早期臨床表現不明顯,多數患者發現已經是晚期,不能手術治療［2］。原發性肝癌是一種典型的血管性腫瘤,對傳統的細胞化療藥物不敏感,因此抗血管生成在治療過程中非常重要［3］。甲磺酸阿帕替尼是一種治療惡性腫瘤的新藥,為口服劑型,分子量比較小,為特效的抗血管生成劑,主要的作用機理為抑制血管內皮生長因子受體,從而抑制腫瘤生長。在各種實體瘤實驗中已證明,甲磺酸阿帕替尼能抑制腫瘤生長,具有良好的抗血管生成作用,廣泛的應用在臨床晚期癌癥的治療。本文就其作用機制、在晚期原發性肝癌中的應用、劑量及不良反應等方面的研究作一步論述,全文如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月～2020年1月在沈陽市第六人民醫院肝病三科治療的50例晚期原發性肝癌患者,按照體重的不同分為試驗組與對照組,各25例。對照組男13例,女12例,年齡37.5～72.1 歲,平均年齡(52.4±7.0)歲,腫瘤直徑2.35～5.25 cm,平均直徑(3.27±0.67)cm；病理分期：Ⅲ期7例,Ⅳ期18例；組織分化程度：高分化3例、中分化10例和低分化12例。試驗組男13例,女12例,年齡36.8～71.9 歲,平均年齡(53.6±6.9)歲,腫瘤直徑2.42～5.22 cm,平均直徑(3.26±0.67)cm,病理分期：Ⅲ期8例,Ⅳ期17例；組織分化程度：高分化2例、中分化11例和低分化12例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 納入及排除標準 納入標準：所有患者均診斷為惡性腫瘤晚期,納入患者均應用甲磺酸阿帕替尼治療,患者符合用藥適應證,患者依從性強,意識清楚且自愿參加本研究。排除標準：排除未確診的惡性腫瘤患者,排除意識異常者,排除有嚴重精神疾病患者。

1.3 方法 兩組口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞制藥有限公司,國藥準字H20140106),對照組患者體重較低使用低劑量,治療劑量為300 mg/次。試驗組患者體重較高,治療劑量為550 mg/次。1 次/d,溫開水。出現 3 級及以上副作用時,停藥(不超過1周),對癥治療。改善后應減至250 mg/次,直至病情進展或出現不可忍受的毒副作用。

1.4 觀察指標 比較兩組臨床效果(完全緩解、部分緩解、穩定、進展)、不良反應(血壓升高、心律失常、心肌缺血)發生情況、臨床指標(中位疾病進展期、中位總生存期)、治療前后甲胎蛋白值。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差()表示,采用t檢驗；計數資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床效果比較 兩組完全緩解率、部分緩解率、穩定率、進展率比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組臨床效果比較［n(%)］

2.2 兩組不良反應發生情況比較 試驗組不良反應發生率為88.00%,高于對照組的48.00,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較［n(%)］

2.3 兩組臨床指標比較 試驗組中位疾病進展期(120.0±4.2)d、中位總生存期(193.6±3.2)d,與對照組的(119.0±4.2)、(192.3±3.0)d 比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組臨床指標比較(,d)

表3 兩組臨床指標比較(,d)

注：兩組比較,P＞0.05

2.4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較 治療前,兩組甲胎蛋白值比較,差異無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組甲胎蛋白值均較治療前降低,差異有統計學意義(P＜0.05)；兩組甲胎蛋白值組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較(,ng/ml)

表4 兩組治療前后甲胎蛋白值比較(,ng/ml)

注：兩組比較,P＞0.05

3 討論

近年來,原發性肝癌的治療情況有了明顯的改善,肝癌是一種發生于肝細胞,或肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤。雖然肝癌患者的近期療效有所提升,但是長期生存率并不高［4］。據報道,如果對原發性肝癌患者,給予最好的支持治療,歐美國家的平均生存時間可達到5～10個月,亞洲患者成存期只有3～5個月,日本除外［5］。在藥物治療方面,索拉非尼是目前對晚期原發性肝癌患者治療是有效的,可以有效的延長晚期肝癌患者的生存期,因此廣泛應用于不能手術,或有遠處轉移晚期原發性肝癌患者。但是近期療效并不理想,并且費用昂貴,限制了臨床的廣泛應用［6］。因此晚期肝癌患者陷入了無藥可用的地步。晚期原發性肝癌患者,需要尋找新藥。近幾年有研究顯示,腫瘤的發生和發展與新生血管的生成關系密切,如果在治療腫瘤疾病過程中控制新血管的生成,就控制了腫瘤增殖,對臨床意義重大［7］。腫瘤血管生成,并非雜亂無章,該過程秩序性強,具體表現為,腫瘤血管生成因子的增加,和抑制因子減少,血管內皮的動態平衡受到破壞,血管內皮細胞基底膜被破壞,原本具有保護作用的細胞屏障消失,腫瘤內血管內皮細胞增殖,腫瘤血管網變得豐富［8］。血管內皮生長因子,和血管內皮生長因子受體介導,和信號轉導通路,在調節腫瘤血管生成中,起著重要作用。血管內皮生長因子受體(VEGFR)家族,包括血管內皮生長因子受體1(VEGFR-1)、血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子受體3 (VEGFR-3),VEGFR-1,VEGFR-2 和VEGFR 共受體神經肽［9］。VEGFR-2 主要在內皮細胞中表達,主要的作用為控制控制有絲分裂,促進血管生成,促進血管內皮生長因子(VEGF)的增殖。近幾年,由于以上機理研究透徹,作用于VEGF 和VEGFR 信號通路的抗血管生成藥物迅速發展,抗腫瘤藥物逐漸增多。甲磺酸阿帕替尼就為其中的一種,屬于VEGFR,是小分子VEGFR 酪氨酸激酶抑制劑衍生物,其靶點主要包括：VEGFR-1、VEGFR-2,血小板衍生生長因子受體(PDGFR)。并且活性比較強,是PTK787 的12.7 倍。該藥物分子量比較小,為口服劑型,服用方便,可以高效選擇和抑制VEGFR-2,抑制腫瘤的生成,相關文獻顯示,甲磺酸阿帕替尼對VEGFR-2 的結合力非常強,是索拉非尼的11 倍。甲磺酸阿帕替尼不能與酪氨酸激酶ATP 結合,從而使酪氨酸激酶激活失敗,減少VEGF 生成而抑制腫瘤血管生成［10］。甲磺酸阿帕替尼,在晚期肝癌標準化化療中可有效延長生存期。可見甲磺酸阿帕替尼片,治療晚期肝癌能提高臨床療效,這可能與其抗血管生成作用和抑制腫瘤進展的結果有關。目前對于甲磺酸阿帕替尼片的具體用使用主要根據體重而定,作者比較了高劑量與低劑量之間的區別,發現兩種計量之間的臨床有效率以及對于甲胎蛋白的改善情況相當,但是高劑量組其并發癥更多,因此臨床醫生對于體重較高的晚期原發性肝癌患者采取甲磺酸阿帕替尼治療時要注意控制并發癥,減少并發癥的發生。

綜上所述,對晚期原發性肝癌患者,采取不同計量的甲磺酸阿帕替尼治療的臨床效果沒有差異,但高濃度對患者來說,治療后不良反應增加。