平肝法治療偏頭痛有效性及安全性的系統評價?

黃石嬌 岳文華 李 雪 楊 靜 王 凌

（1.陜西中醫藥大學，陜西 咸陽 712046；2.陜西省中醫醫院，陜西 西安 710000）

偏頭痛是以單側或雙側中、重度搏動性頭痛為特點的神經血管性疾病，伴有惡心嘔吐，面色蒼白，呼吸、心率增快，疲乏無力等癥狀，有一定的家族史，且極易反復［1］。根據2017年神經流行病學調查顯示，人群中偏頭痛的總患病率為11.6%，其中亞洲的患病率為10.1%［2］。WHO也指出，偏頭痛是影響生活質量的四大慢性功能障礙性疾病之一［1］。偏頭痛作為腦血管病的危險因素，明顯增高出血性卒中的發病風險［3-4］。目前西醫治療偏頭痛主要通過口服藥物，其中最常見用藥包括非甾體抗炎藥、鈣離子通道阻滯劑、抗癲癇藥、受體抗結劑等［5］。大量臨床實踐表明上述藥物雖能暫時改善癥狀，但存在一定的不良反應。

偏頭痛屬于中醫學“頭風”病范疇，其與肝的關系最為密切。肝為剛臟，體陰而用陽，肝陽偏亢，陰不制陽，肝陽生發太過，從而引起疼痛［6］。因此在臨床中，中醫常以平肝法治療偏頭痛，其臨床療效顯著，且不良反應相對較小。近年來，平肝法治療偏頭痛的臨床試驗不斷增加，但缺乏循證醫學評價。本研究旨在系統評價平肝法治療偏頭痛的有效性與安全性，以期為臨床用藥及開展更高級別的臨床研究提供循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網（CNKI）、維普網（VIP）、萬方數據知識服務平臺、中國生物醫學文獻數據（CBM）、Cochrane圖書館、EMBASE、PUBMED等中英文數據庫，檢索時間為建庫至2020年10月，檢索詞包括“偏頭痛 ”“ 頭 風 ”“ 平 肝 ”“ 抑 肝 ”“ 中 醫 ”“ 中 醫 藥 ”“migraine”“migraine disorder”“Pinggan”“Traditional Chinese Medi?cine”“Chinese herbal”。檢索出相關文獻后進行篩選。

1.2 文獻選擇

1.2.1 文獻納入標準 1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。2）研究對象：偏頭痛患者，其西醫診斷依據《國際頭痛疾患》［7-8］（ICHD-Ⅰ/Ⅱ），中醫診斷依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］及《中醫病證診斷療效標準》［10］。3）干預措施：試驗組患者采用平肝方或平肝方聯合西藥治療，其中試驗組患者所用平肝方治法中明確寫明有“平肝”，不限納入文獻所用的中醫方劑劑型；對照組采用西藥治療。4）結局指標：以臨床有效率作為主要結局指標，次要結局指標為頭痛強度、頭痛持續時間、頭痛次數、顱內動脈平均血流速度（大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈、基底動脈）、血液流變學指標（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細胞比容、纖維蛋白原）、中醫證候療效、不良反應/事件的發生。

1.2.2 文獻排除標準 1）重復發表的研究；2）經驗總結、動物實驗、個案報道、綜述等其他類型文獻；3）數據無法提取、不完整或有嚴重錯誤的研究。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2位研究員獨立完成資料提取，并對納入結果交叉核對，如遇分歧，則通過協商或請課題專家組復核并協助裁定。文獻提取內容為第一作者、發表年份、療程、樣本量、治則、干預措施、方劑組成及結局指標等。

1.4 質量評價

按照Cochrane手冊5.1.0中偏倚風險評估工具條目要求，完成納入研究的質量評價。具體包括：是否隨機分配、是否分配隱藏、是否對研究者和受試者實施盲法、是否對結局評估者實施盲法、是否有完整結果數據、是否選擇性報告、是否有其他偏倚。最終需要對文獻做出“high risk”“unclear risk”“low risk”的判斷，若有不確定信息則請課題專家組協助權衡。

1.5 統計學處理

根據提取的文獻資料，總結納入研究的特征，采用Cochrane協作網提供的Review Manager 5.4軟件進行數據分析，可信區間采用95%CI，其中計數資料以RR表示，計量資料以MD表示。合并研究數據間無異質性（P>0.1，I2≤50%），采用固定效應模型；合并研究數據間有較高異質性（P<0.1，50%75%），放棄Meta分析，對研究結果進行描述性分析。最終繪制倒漏斗圖，對是否有發表偏倚進行分析。

2 結 果

2.1 檢索結果

根據制定的檢索策略，初步檢索出文獻516篇，經篩選后，最終納入22篇文獻，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 篩選流程圖

2.2 文獻特征

納入的22篇［11-32］文獻總共包括1 970例患者，其中試驗組患者共999例，對照組患者共971例，納入文獻總特征表見表1。

表1 納入文獻特征表

2.3 質量評價

納入的22項［11-32］研究中，有6項［13，17，24-25，28-29］提及隨機數字表分組，1項［31］提及隨機計算機分組，1項［30］提及拋硬幣隨機分組，評價為“low risk”，余14項［11-12，14-16，18-23，26-27，32］僅提及隨機未明確具體方法，評價為“unclear risk”。22項［11-32］研究都未提及隨機分配方案隱藏、盲法、其他偏倚來源，均評價為“unclear risk”。22項［11-32］研究結果數據完整且未選擇性報告，均評價為“low risk”。偏倚風險圖見圖2。

圖2 偏倚風險圖

2.4 Meta分析

2.4.1 臨床有效率 納入的22篇［11-32］研究報道了臨床有效率，對相關數據合并統計無異質性（P=0.44，I2=1%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組臨床有效率優于對照組，差異有統計學意義［RR=1.21，95%CI（1.16，1.25），P<0.00001］。結果見圖3。

圖3 有效率森林圖

2.4.2 頭痛程度 8 篇［14-15，17，19-20，24，29，31］文獻報道了頭痛程度，對相關數據合并統計有較高異質性（P=0.05，I2=51%），分析時采用隨機效應模型，結果表明試驗組頭痛程度優于對照組，差異有統計學意義［MD=-1.16，95%CI（-1.42，-0.90），P<0.00001］。結果見圖4。

圖4 頭痛程度森林圖

2.4.3 頭痛持續時間 3篇［13，19，22］文獻報道了頭痛持續時間，對相關數據合并統計無異質性（P=0.76，I2=0%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組頭痛持續時間優于對照組，差異有統計學意義［MD=-1.30，95%CI（-2.13，-0.47），P<0.002］。結果見圖5。

圖5 頭痛持續時間森林圖

2.4.4 中醫證候療效 3篇［17，22-23］文獻報道了中醫證候療效，對相關數據合并統計無異質性（P=0.49，I2=0%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組中醫證候療效優于對照組，差異有統計學意義［RR=1.22，95%CI（1.09，1.35），P<0.0003］。結果見圖6。

圖6 中醫證候療效森林圖

2.4.5 血液流變學指標 3篇［11，15，26］文獻報道了全血低切黏度，對相關數據合并統計無異質性（P=0.53，I2=0%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組全血低切黏度指標優于對照組，差異有統計學意義［MD=-2.47，95%CI（-2.83，-2.10），P<0.00001］。2篇［11，15］文獻報道了纖維蛋白原，對相關數據合并統計無異質性（P=0.63，I2=0%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組纖維蛋白原指標優于對照組，差異有統計學意義［MD=-1.88，95%CI（-1.98，-1.78），P<0.00001］。2篇［11，15］文獻報道了血細胞比容，對相關數據合并統計無異質性（P=0.72，I2=0%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組血細胞比容優于對照組，差異有統計學意義［MD=-8.37，95%CI（-9.15，-7.59），P<0.00001］。結果見圖7。

圖7 血液流變學指標森林圖

2.4.6 顱內動脈平均血流速度 3篇［11，15，17］文獻報道了大腦后動脈平均血流速度，對相關數據合并統計無異質性（P=0.19，I2=40%），分析時采用固定效應模型，結果表明試驗組大腦后動脈平均血流速度優于對照組，差異有統計學意義［MD=-14.6，95%CI（-16.48，-12.71），P<0.00001］。結果見圖 8。3 篇［11，15，17］文獻報道了椎動脈平均血流速度，對相關數據合并統計有較高異質性（P=0.12，I2=53%），分析時采用隨機效應模型，結果表明試驗組椎動脈平均血流速度優于對照組，差異有統計學意義［MD=-3.29，95%CI（-5.33，-1.25），P=0.002］。結果見圖9。

圖8 大腦后動脈平均血流速度森林圖

圖9 椎動脈平均血流速度森林圖

2.5 描述性分析

報道頭痛次數、顱內動脈平均血流速度（大腦中動脈、大腦前動脈、基底動脈）、血液流變學指標（全血高切黏度、血漿黏度）的文獻，對研究間進行合并統計，異質性過大（P<0.1，I2>75%），放棄Meta分析，僅描述性分析，結果表明試驗組治療后，以上各結局指標優于對照組（P<0.05）。

2.6 不良反應

5 篇［12，14-15，21，23］文獻報道了不良反應 ，其中 2篇［12，21］未出現不良反應，2篇［14-15］報道了不良反應，治療組3例，對照組2例；1篇［23］文獻報道了治療組1例頭暈、1例嗜睡；均未影響臨床治療方案的實施。

2.7 發表偏倚

本次納入研究的22項［11-32］文獻報道了臨床有效率，對臨床有效率是否有發表偏倚進行分析，結果見漏斗圖不完全對稱，各研究對應散點分布，表明其存在發表偏倚的可能。結果見圖10。

圖10 有效率漏斗圖

3 討 論

偏頭痛是神經血管性疾病，以單側或雙側搏動性頭痛為特點，極易反復［1］。偏頭痛作為遺傳和環境等多因素共同作用的復雜的神經系統疾病，其發病機制復雜，目前CSD學說、三叉神經血管學說占主導地位［33-34］。中醫學對偏頭痛多從肝論治，《醫學心悟》曾曰“偏頭痛，其痛暴發，痛勢甚劇，多系肝經風火上擾所致”，認為偏頭痛與肝風密切相關，《臨證指南醫案》謂“精血衰耗，水不涵木，木失滋榮。故肝陽偏亢，內風時起”。認識到肝為風木之臟，肝用失常，則內風易起，上犯清竅，發為偏頭痛；《類證治裁·頭痛》有“肝陽上冒，震動髓海”的說法，提示肝陽上亢可致偏頭痛［34］。風陽亢逆上擾，與肝木關系甚密，故盡管偏頭痛的病機還可涉及氣郁、痰濁、瘀血等，但肝風內動，風陽上擾為其核心病機［35］。因此，歷代醫家大都從肝辨析治療偏頭痛。相關研究也表明肝陽上亢、肝風挾瘀是偏頭痛最主要的證型［36］。故平肝法在臨床治療偏頭痛中尤為重要。

本次系統評價結果顯示試驗組在臨床有效率、頭痛強度、頭痛持續時間、頭痛次數、顱內動脈平均血流速度（大腦中動脈、大腦前動脈、大腦后動脈、椎動脈、基底動脈）血液流變學指標（全血高切黏度、全血低切黏度、血漿黏度、血細胞比容、纖維蛋白原）、中醫證候療效均優于對照組，且未發生嚴重不良反應，表明平肝法治療偏頭痛，其療效顯著，且不良反應相對較小。

現有文獻證據表明，平肝法治療偏頭痛療效顯著，且不良反應相對較小。但本次系統評價仍存在不足：本研究的盲法和分配隱藏情況大多不詳，方法學質量偏低；偏頭痛呈慢性化病程，本研究患者多缺乏長期隨訪，其長期療效及復發率未知；本研究部分指標異質性較大，異質性來源無法確定。因此，平肝法治療偏頭痛的有效性與安全性，需要更多高質量、多中心、大樣本的隨機對照試驗進一步證實。