破格救心湯治療膿毒性心肌?。ㄐ哪I陽虛證）的臨床研究?

黃亞秀 李少萍 黃永蓮 陳冬杰 彭曉洪 王 評 吳 旸

［1.北京中醫藥大學深圳醫院（龍崗），廣東 深圳 518172；2.北京中醫藥大學，北京 100029；3.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078］

調查顯示全球每年新發膿毒癥患者1 900萬，其中50%膿毒癥患者可進展為膿毒性休克，后者病死率達40%［1］。盡管膿毒癥指南不斷完善，但膿毒癥病死率并無明顯下降。膿毒癥合并心肌損傷是其最常見的靶器官損害，臨床上將膿毒癥并心功能障礙定義為膿毒性心肌?。⊿IC）［2］。SIC是膿毒癥致死的高危因素，其病死率是未合并膿毒性心肌病的2～3倍［3］。目前膿毒性心肌病在西醫治療上尚無特效藥物，主要為支持治療，包括血管活性藥物、正性肌力藥物等，IABP和VA-ECMO是其最后的救治手段。本研究組發現，基于扶陽理論聯合使用破格救心湯治療膿毒性心肌病，能改善患者中醫臨床證候，具有一定的優勢。多個研究報道破格救心湯在治療急性心衰等具有顯著療效，但是在SIC中研究罕見。因此，本研究觀察破格救心湯治療膿毒性心肌病對病情嚴重程度指標、心功能理化指標等的影響，探討常規治療聯合破格救心湯的療效，為臨床提供參考?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標準參照《第三版膿毒癥與感染性休克定義的國際共識（膿毒癥3.0）》［4］中的診斷標準。心腎陽虛證參照《中醫病證診斷療效標準》［5］。納入標準：同時符合膿毒癥并膿毒性心肌病和心腎陽虛證的診斷標準；年齡18～80歲；同意參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：年齡<18歲或>80歲；各類原發性器官功能障礙終末期；妊娠或哺乳期婦女；入院后生存時間≤48 h者。

1.2 研究對象 選取2018年1月至2020年12月北京中醫藥大學深圳醫院ICU收治的膿毒癥合并膿毒性心肌病患者60例，隨機分為對照組與觀察組各30例。對照組男性16例，女性14例；年齡34～78歲，平均（57.62±7.89）歲；原發病為感染（下呼吸道、腹腔、泌尿系）18例，創傷7例，術后5例。觀察組男性14例，女性16例；年齡33～79歲，平均（58.21±8.34）歲；原發病為感染（下呼吸道、腹腔、泌尿系）19例，創傷6例，術后5例。兩組年齡、性別、原發病等臨床資料差異均無統計學意義（P>0.05）。本研究通過北京中醫藥大學深圳醫院倫理委員會的批準。

1.3 治療方法 對照組參照《中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南（2018）》［6］給予標準治療，包括液體復蘇、抗感染、血管活性藥物、腎臟替代治療、機械通氣等。觀察組在對照組治療基礎上加用破格救心湯：制附子30 g，干姜60 g，炙甘草60 g，生龍骨粉30 g，生牡蠣粉30 g，活磁石粉30 g，高麗參30 g，山茱萸肉60 g。中藥均來源于本院煎藥制劑室，每日1劑，濃煎至300 mL，每8小時口服或鼻飼，每次100 mL，連續7 d。

1.4 觀察項目 1）病情評估：治療前及治療7 d后采用急性生理和慢性健康狀況評分（APACHEⅡ）和全身感染相關器官功能衰竭評分（SOFA）進行病情及預后評估；2）微循環指標：檢測治療前、治療24、72 h晨起動脈血氣分析的乳酸水平，并計算7 d后乳酸清除率。3）心肌損傷標志物指標：檢測治療前、治療后第7日的血清N端腦利鈉肽前體（NT-proBNP）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）。4）心功能指標：采用無創心輸出量測量儀（以色列NICaS C3型）及床旁超聲（Mindray M7）檢測治療前、治療后第7日的平均動脈壓（MAP）、心臟指數（CI）、左室射血分數（LVEF）。5）預后指標：記錄機械通氣及腎臟替代治療時間、28 d病死率。

1.5 療效標準 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［7］的中醫癥狀指標，將精神淡漠，面色蒼白或青灰，心悸怔忡，小便不利，呼吸微弱，動則氣喘，四肢厥冷等中醫癥狀按無、輕、中、重分別記0、2、4、6分記錄治療前后證候積分變化。痊愈：癥狀基本消失，證候積分減少≥95%。顯效：癥狀明顯改善，中醫證候積分減少≥70%，<95%。有效：癥狀減輕，證候積分減少≥30%，<70%。無效：癥狀無改善甚或加重，證候積分減少<30%。

2 結 果

2.1 兩組中醫療效比較 觀察組痊愈7例，顯效10例，有效8例，無效5例；對照組痊愈5例，顯效8例，有效8例，無效9例。觀察組的中醫療效總有效率為83.33%，高于對照組的70.00%（P<0.05）。

2.2 兩組APACHEⅡ、SOFA評分比較 見表1。治療后兩組的APACHEⅡ、SOFA評分較治療前明顯降低（P<0.05），且觀察組APACHEⅡ、SOFA評分均低于對照組（P<0.05）。

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分±s）

表1 兩組治療前后APACHEⅡ、SOFA評分比較（分±s）

注：與本組治療前比較，?P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。下同。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后APACHEⅡ28.53±3.72 10.33±2.81*△27.76±4.18 15.03±3.09*SOFA 14.36±2.63 4.03±1.16*△13.53±2.96 5.43±1.01*

2.3 兩組治療前后MAP、CI、LVEF水平比較 見表2。兩組治療后MAP、CO、LVEF均明顯升高（P<0.05），且觀察組MAP、CI、LVEF高于對照組（P<0.05）。

表2 兩組治療前后MAP、CI、LVEF水平比較（±s）

表2 兩組治療前后MAP、CI、LVEF水平比較（±s）

注：1 mmHg≈0.133 kPa。

組別觀察組（n=30）對照組（n=30）時間治療前治療后治療前治療后CI（L/min/㎡）2.17±0.59 4.35±0.82*△2.18±0.83 3.48±0.63*MAP（mmHg）43.02±4.97 63.35±5.42*△43.12±5.28 56.18±6.13*LVEF（%）44.31±4.87 64.08±5.34*△43.39±5.47 58.31±6.21*

2.4 兩組治療前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比較 見表3。兩組治療后TNF-α、IL-6、NT-proB?NP、cTnI均明顯下降（P<0.05），且觀察組TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI低于對照組（P<0.05）。

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比較（±s）

表3 兩組治療前后TNF-α、IL-6、NT-proBNP、cTnI水平比較（±s）

組別時間TNF-α（ng/L）IL-6（ng/L）NT-proBNP（pg/mL）cTnI（ng/mL）觀察組（n=30）對照組（n=30）治療前治療后治療前治療后16.28±3.67 6.24±1.58*△15.38±3.43 10.02±2.14*96.34±13.15 22.15±4.27*△98.76±16.53 31.24±5.12*1 516.38±230.16 105.13±63.42*△1 496.68±230.24 505.00±89.24*3.36±0.48 0.34±0.52*△3.41±0.62 1.08±0.56*

2.5 兩組血乳酸水平、乳酸清除率比較 見表4。觀察組治療24、72 h后血乳酸及乳酸清除率均低于對照組（P<0.05）。

表4 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L±s）

表4 兩組血乳酸水平及乳酸清除率比較（mmol/L±s）

注：與對照組比較，△P<0.05。下同。

組別觀察組對照組n 30 30治療前6.42±0.76 6.34±0.93治療24 h后3.80±0.53△4.02±0.75治療72 h后1.46±0.68△1.84±0.64乳酸清除率（%）89.01±8.14△81.10±6.85

2.6 兩組預后指標比較 見表5。兩組機械通氣時間、腎臟替代治療時間差異有統計學意義（P<0.05），但兩組28 d病死率差異無統計學意義（P>0.05）。

表5 兩組預后指標比較

3 討 論

SIC可歸屬于中醫學“厥證”“脫證”等范疇，劉清泉認為SIC病機為毒蘊正虛、飲停瘀阻等因素交互致?。?］，其核心病機多表現為氣陰兩虛，陰絕陽脫［9］。因此，治療SIC應以益氣溫陽，救逆固脫為法，破格救心湯可為代表方。臨床上使用破格救心湯對抗心衰、強心、升壓療效顯著，藥理實驗也能證實該方對心肌損傷大鼠有很好保護作用，其可以顯著增強心肌收縮力、心排血量，改善血流動力學［10］。破格救心湯出自李可的《急危重癥疑難病經驗專輯》，由四逆湯加來復湯演化而來，能增強四逆湯回陽救逆之功，且有扶正固脫之效。方中附子為回陽救逆第一要藥，干姜、附子共用增強回陽救逆之功；紅參大補元氣，復脈固脫；山茱萸肉收斂元氣，助附子回陽固脫；龍骨牡蠣合用以固腎攝精，收斂元氣；磁石維系陰陽；甘草調和諸藥，且減輕附子毒性。諸藥合用，共奏回陽救逆，溫陽固脫之功效。

SIC是膿毒癥過程中的重要靶器官損害，且與死亡風險高度相關［4］。研究認為SIC可能與炎性細胞因子作用、心肌細胞的凋亡及心肌線粒體受損等多方面的因素相關［11］，與膿毒癥誘導其他靶器官損害有共同發生機制。APACHEⅡ和SOFA評分是評價危重癥患者病情嚴重程度和判斷預后的重要指標，且評分越高，病情越嚴重，預后越差［12］。血乳酸水平反映機體微循環灌注狀態，有研究證實乳酸水平及乳酸清除率能較好預測膿毒癥患者復蘇的效果及預后，且動態監測血乳酸水平變化比乳酸值有較高的預測價值［13］。研究指出，膿毒性心肌病病情嚴重程度與TNF-α、IL-6等炎性因子水平密切相關，TNF-α、IL-6可以損傷血管內皮細胞，增加血管通透性，血液流失，導致血容量不足，引起休克［14］。許強等［11］指出清除炎癥介質、中斷炎癥反應的惡性循環是降低膿毒癥、膿毒性心肌病病死率和改善預后的關鍵。NT-proBNP作為診斷左室舒張功能障礙標志物，同樣被認為是SIC的生物標志物，其水平與膿毒性心肌病病情密切相關［15］。SIC患者cTnI升高，其升高幅度與心肌細胞損傷的程度呈正比，與病情的危重程度密切相關［16］。

本研究發現，在常規治療基礎上加用破格救心湯可提高中醫療效，顯著降低APACHEⅡ、SOFA評分。破格救心湯組在顯著降低TNF-α、IL-6水平的同時改善心功能，縮短機械通氣及腎臟替代治療時間。兩組28 d病死率雖未達到統計學差異，但是觀察組較對照組有降低趨勢，需要在未來的研究中行大樣本、多中心的臨床試驗來驗證對病死率的影響。

綜上所述，破格救心湯可以提高SIC（心腎陽虛證）患者的中醫證候療效，在改善患者心功能的同時抑制炎癥反應，改善預后。