兒童重癥腺病毒肺炎合并肺部后遺癥的高危因素研究*

徐 露，曹佳穎，周浩泉，潘家華△

(1.安徽醫科大學附屬省立醫院兒科,安徽 合肥 230000;2.上海市兒童醫院重癥醫學科,上海 200000)

近年來，我國關于腺病毒肺炎病例的報道逐漸增多，重慶市[1]、湖南省[2]、臺灣地區[3]及廣州市[4]等地均有相關病例報道。腺病毒感染常可導致重癥肺炎，尤其是3、7、55型等血清型，具有病死率高和后遺癥發生率高等特點。目前，國際上尚無針對腺病毒肺炎后遺癥的統一標準，但是有學者將其定義為：任何形式的慢性肺病，包括閉塞細支氣管炎(BO)、斯-占綜合征(SJ)、支氣管擴張、肺纖維化、持續性大葉萎陷和反復喘息[5-7]。既往研究表明，腺病毒肺炎預后不良的危險因素包括：住院時間大于30 d、高碳酸血癥、多灶性肺炎[8]；有創通氣，發熱時間超過10.5 d[1]；低氧血癥[4]；腺病毒7型[9]。然而，上述危險因素常不能敏感地預測腺病毒肺炎預后。對于重癥腺病毒肺炎(SAP)預后需要進一步研究。本研究回顧性分析了47例SAP患者，旨在找出可以預測SAP預后不佳的危險因素。現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取安徽醫科大學附屬省立醫院2018年7月至2019年12月間SAP患者47例(總48例，其中1例患兒于住院期間死亡)作為研究對象，年齡在4個月至11歲，順利出院后隨訪時間為半年至一年半不等。根據是否有后遺癥，分為有后遺癥組(n=18)和無后遺癥組(n=29)。納入標準：腺病毒肺炎診斷標準符合《兒童病毒肺炎診療規范(2019年版)》且合并腺病毒感染。腺病毒感染定義為：(1)鼻咽拭子檢測結果顯示腺病毒抗原陽性；(2)鼻咽拭子腺病毒DNA為陽性；(3)送檢肺泡灌洗液或者血液進行宏基因測序提示腺病毒。重癥肺炎診斷標準符合《兒童社區獲得性肺炎診療規范(2019年版)》，具體內容包括：(1)發熱、咳嗽、喘息。(2)有意識障礙。(3)有低氧血癥，包括發紺、呼吸增快，呼吸率(RR)大于或等于70次/分(嬰兒)，RR≥50次/分(>1歲)；輔助呼吸(呻吟、鼻扇、三凹征)；間歇性呼吸暫停；氧飽和度小于0.92。(4)脫水征或拒食。(5)胸部X線片或胸部計算機斷層掃描(CT)示多肺葉浸潤、超過2/3肺浸潤、胸腔積液、肺不張、氣胸、肺膿腫、肺壞死。(6)存在肺外并發癥。排除標準：臍血干細胞移植術后患兒；營養不良；免疫缺陷；哮喘；有肺部基礎病變及遺傳代謝病。

1.2方法 收集資料包括住院病例和院外隨訪。出院后隨訪主要包括門診復診和電話隨訪。包括基本信息、臨床表現、實驗室檢查、病原學檢查、影像學檢查、治療方法等。巨細胞病毒(CMV)感染定義為：(1)血、尿樣本中CMV-DNA載量大于1×105；(2)血清標本中CMV抗體IgM陽性。

1.3統計學處理 采用SPSS25.0軟件進行統計分析，計量資料用中位數(范圍)表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用logistic回歸模型確定發生SAP的獨立危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1SAP臨床特征

2.1.1臨床表現 患者臨床表現嚴重。主要表現為高熱、發熱時間長、咳嗽、喘息等。肺部并發癥包括胸腔積液、呼吸衰竭、肺不張、氣胸等，肺外在并發癥主要為肝功能損傷、凝血功能異常、心肌損傷等。C反應蛋白、白細胞等炎癥指標明顯升高，部分患者危重患者表現為粒細胞減少。見表1。

表1 2組臨床表現比較

2.1.2影像學特點 影像學特點為多變。在病情危重患者中，影像學變化更為迅速。SAP的主要影像學改變為：肺實變(82.9%)、絮狀影(53.2%)、團簇狀影(25.5%)、大葉實變影(25.5%)等。既往有學者報道，腺病毒肺炎患者種團簇狀影占比可達71%[10]。其原因可能是由于在病程的不同時期，所得影像及病毒感染嚴重程度不同。當肺炎累積至整個肺葉時，臨床上極難與細菌性肺炎鑒別。臨床上，當使用抗菌藥物無效時需考慮到腺病毒感染。此時，病原學檢測是鑒別兩者的重要手段。

2.1.3治療 所有的患兒均接受肺炎的標準治療。目前并沒有針對SAP的特效抗病毒藥物。在本研究中，作者主要以丙種球蛋白和全身性糖皮質激素抗炎支持治療，部分患者使用干擾素霧化治療。但是,糖皮質激素和干擾素的使用并沒有減少出院后肺部后遺癥的發生率。在使用丙種球蛋白的患者中，患兒住院時間縮短(P<0.001)、出院后肺部后遺癥(反復喘息)減少(P=0.036),但是，患兒肺內和肺外并發癥發生率未見明顯降低。

2.2并發肺部后遺癥的高危因素

2.2.1單因素回歸分析結果 所有SAP患者出院后門診及電話隨訪結果顯示，18例患者出現反復喘息癥狀。對有相應癥狀的患者進一步檢查，10例患者肺部影像學表現為馬賽克灌注征,剩下8例患者未見明顯異常影像學表現。結合患者病史及相關檢查，作者將有反復喘息、有馬賽克灌注征、肺功能異常的患者，診斷為閉塞性細支氣管炎(BO)，予激素霧化聯合阿奇霉素、孟魯斯特治療，必要時輔以口服激素治療。其余合并反復喘息的患者，則予輔舒酮、孟魯斯特長期治療。單因素回歸分析顯示：病程中白細胞計數大于17×109/L[P=0.018，比值比(OR)=1.134,95%置信區間(CI)1.022～1.259]、合并CMV感染(P=0.041,OR=3.833,95%CI1.057～13.909)、住院時間大于13 d(P=0.033,OR=1.132,95%CI1.010～1.270)、使用丙種球蛋白(P=0.031,OR=4.308,95%CI1.139～16.296)是SAP出現肺部后遺癥的危險因素，見表1。

2.2.2多元logistic回歸分析結果 將單因素分析有意義的指標(白細胞計數、合并CMV感染、靜脈使用丙種球蛋白及住院時間)納入多元logistic回歸分析。結果顯示，僅合并CMV感染(P=0.045，OR=5.161,95%CI1.040～25.602)是SAP合并反復喘息的獨立危險因素，見表2。

表2 預測參數的logistic回歸分析

3 討 論

腺病毒感染引起的臨床癥狀差別很大，包括不明顯的感染、自限性上呼吸道疾病、壞死性毛細支氣管炎、急性呼吸窘迫綜合征，甚至死亡。免疫系統的激活、大量趨化因子和細胞因子的產生在炎癥的激活中明顯發揮作用，包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素(IL)-1、IL-6,、IL-8,、IL-10、IL-12、干擾素γ(IFN-γ)等[11]。大量炎性細胞因子導致細支氣管上皮細胞壞死，細支氣管周圍滲出明顯。氣道上皮的不完全修復和過度纖維增生會導致細支氣管局部的管腔狹窄、閉塞[12]。腺病毒肺炎患者出院以后，關于肺部炎癥的持續時間，目前尚缺乏統一結論。但是有學者提出，在肺部感染數年后，肺泡灌洗液中仍可見到中性粒細胞炎癥，且第一秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例下降，提示肺部發育不良[13]。因此，在腺病毒感染之后，患兒仍需要長期的隨訪。醫生在隨訪過程中需注意患兒有無肺部后遺癥的發生，包括反復咳喘、運動不耐受等，警惕發生BO的可能。通過早期識別腺病毒肺炎預后不良的高危因素，理論上可以早期治療甚至預防肺部后遺癥的發生。

當SAP患兒入院時檢測合并CMV感染時，患兒出院后的肺部后遺癥發生率更高，需要長期使用吸入型糖皮質激素、孟魯斯特等藥物治療，部分患者需要還需要使用普米克霧化、口服糖皮質激素治療。既往研究顯示，在移植術后患者中，CMV感染是發生閉塞性細支氣管炎綜合征(BOS)的獨立危險因素之一[14-16]。但是，在非免疫抑制狀態下，臨床上很少重視患者是否合并CMV感染，以及合并該病毒感染是否會對疾病的預后產生影響。本研究發現，合并CMV感染是SAP預后不良的獨立危險因素，但其具體原因不詳。可能是CMV作為一種免疫調節病毒，會持續刺激T淋巴細胞，促進多種炎性細胞因子(如TNF-α、IL-6、IFN-γ等)的釋放，從而加重肺炎后的局部炎癥水平[15,17]，增加肺部后遺癥的發生概率。因此，CMV在判斷肺炎預后時具有更高的敏感度。

除發熱時間長、住院時間長、低氧血癥、高碳酸血癥這些在腺病毒肺炎中晚期出現的高危因素外，腺病毒7型及病毒載量也是SAP預后不良的高危因素[9,18]。本研究中，明確診斷腺病毒7型患者有22例，11例患者有明顯后遺癥，包括反復喘息、BO等。因此，對于腺病毒肺炎患者，需早期對病毒臨床分型，不但可以判斷病情的嚴重性，還可以預估臨床后遺癥的發生率。

但是，應對目前的研究結果持謹慎態度。(1)本研究是回顧性分析，不可避免地有一定的回憶偏倚和選擇偏倚.(2)本研究屬于單中心研究，樣本量偏小，不能完全反映真實情況。(3)本研究并沒有證明抗CMV治療是否對腺病毒肺炎預后有影響。(4)對于可能對腺病毒肺炎產生不良預后的病毒載量閾值，由于研究資料所限，并未能進一步研究。