復合125I粒子植入技術聯合TACE治療肝癌合并門靜脈癌栓

王萬勝， 王 晨， 沈 健， 任葆勝， 印 于， 楊 俊， 唐浩桓， 黃 鵬，朱曉黎， 倪才方

門靜脈侵犯是肝細胞癌（HCC）重要的生物學行為之一，也是HCC患者預后不佳的獨立因素；12.5%～39.7%患者在診斷時即有門靜脈癌栓（PVTT）形成［1-3］。治療HCC合并PVTT的方法有TACE、外放療、靶向藥物及免疫檢查點抑制劑治療等，其中125I粒子血管內近程放療顯示出較確切的PVTT抑制效果［4-20］。

在125I粒子支架、粒子條聯合支架、粒子條及粒子螺旋系統等血管內近程放療技術治療門靜脈主干癌栓（MPVTT）的相關研究中，125I粒子輻射范圍均僅覆蓋主干癌栓，而不包括腫瘤側分支癌栓。隨著門靜脈主干內粒子輻射劑量的衰減，腫瘤側分支癌栓可繼續向主干內延伸，最終導致主干癌栓進展［13-17］，若對主干癌栓及腫瘤側分支癌栓同時行血管內近程放療，可能進一步提高MPVTT療效。

先前研究表明125I粒子螺旋系統可自行固定于門靜脈主干內起到對MPVTT抑制作用，但對分支癌栓則無治療效果［13，21］。Huang等［11］研究則證實分支癌栓內粒子植入可有效抑制分支癌栓，但對MPVTT抑制效果不佳。因此，對于MPVTT的治療，這兩種不同的125I粒子植入技術之間具有潛在的互補作用；當聯合TACE時，可能會進一步改善HCC合并程氏Ⅲ型PVTT患者的預后。然而，目前尚無此種聯合治療模式的相關報道。為此，本研究擬評估復合125I粒子植入技術（125I粒子螺旋系統序貫腫瘤同側分支癌栓粒子置入術）聯合TACE治療HCC合并Ⅲ型PVTT的安全性及有效性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

自2017年1月至2020年5月共24例HCC合并PVTT患者被納入本研究。所有患者接受復合125I粒子植入技術（125I粒子螺旋系統序貫腫瘤同側分支癌栓粒子植入術）聯合TACE治療，具體步驟為：先行門靜脈主干內125I粒子螺旋系統植入術，隨后同期行TACE治療；7～10 d后繼行腫瘤同側分支癌栓內125I粒子植入。患者基線特征見表1。納入標準為：臨床或病理診斷為HCC；PVTT程氏分型Ⅲ型（癌栓累及到門靜脈主干，尚未達到腸系膜上靜脈）［22］；年齡18～75歲；Child-Pugh分級A或B；ECOG評分≤2分。排除標準為：合并肝外轉移；腫瘤體積占全肝70%及以上者；彌漫性高流量肝內動脈門靜脈瘺；難治性腹水；肝性腦病；總膽紅素＞51μmol/L；合并其他惡性腫瘤；合并嚴重的心、肺、腎、腦等重要臟器疾患；本研究過程中使用過系統治療者。肝癌臨床診斷基于國家衛健委頒布的原發性肝癌診療規范（2019年版）［23］。增強CT或MRI上表現為從肝內門靜脈分支內延伸至門靜脈主干低密度或低信號充盈缺損可臨床診斷為MPVTT［24］。本研究獲醫院倫理委員會審查通過，所有患者簽署知情同意書。

表1 患者臨床基線特征

1.2 方法

1.2.1 門靜脈主干內粒子螺旋系統植入術125I粒子（寧波君安藥業科技有限公司）型號為6711，直徑0.8 mm，長度4.5 mm，半衰期為59.6 d，釋放35.5 keV γ射線及27.4 keV、31.4 keV X射線，組織半價層17 mm。125I粒子螺旋系統：螺旋形套管作為粒子螺旋系統的組件之一，由普通4 F血管造影導管經定型加工而成，專利名為“門靜脈自固定式放射性粒子套管（專利號ZL201621449026.5）”，定制于浙江巴泰醫學科技有限公司。螺旋形套管（螺旋直徑15 mm，螺距15 mm）與連續植入其內的多顆125I粒子（活度為0.5～0.6 mCi），共同構成“125I粒子螺旋系統”（圖1），螺旋形套管兩端用火封口。

圖1 125I粒子螺旋系統的構成組分

與先前研究相比，本研究中的粒子螺旋系統增加了新的組分，即“隔離子”［13］，該組分用于調節粒子螺旋系統的輻射劑量。隔離子由直徑為0.8 mm（等于粒子直徑）長段塑料絲（定制于浙江巴泰醫學科技有限公司）根據需要由術者剪制而成。本研究所用的粒子螺旋系統中，每個粒子與每個隔離子相互間隔排列，且隔離子的長度設定為4.5 mm（等于粒子長度），因此每個粒子螺旋系統所需的粒子數（N/2）與隔離子數（N/2）之和等于按先前研究中公式［13］計算出的粒子總數（N）。

超聲引導下，經皮經肝穿刺腫瘤對側肝臟門靜脈二級分支，引入長55 cm的4 F導管鞘（Cook公司）至門靜脈主干，經導管鞘送導管至腸系膜上靜脈或脾靜脈行門靜脈造影，明確MPVTT的部位及長度。調整導管鞘頭端至癌栓遠端門靜脈，繼經導管鞘將粒子螺旋系統推送至癌栓部位，再固定擴張管并后撤導管鞘釋放粒子螺旋系統，使粒子螺旋系統橫跨于主干癌栓的近遠端。最后用彈簧圈封堵肝內穿刺道。術后無需針對門靜脈主干內植入的粒子螺旋系統進行抗凝治療［13］。

1.2.2 TACE治療 TACE治療于粒子螺旋系統植入術后即刻進行。經右側股動脈穿刺置入導管鞘，應用5 F RH導管（Cook公司）選擇進入肝動脈或其他可能的異位供血動脈。造影明確腫瘤供血動脈之后，將2.8 F微導管（Renegade；Boston公司）送入腫瘤供血動脈或肝段動脈，繼經微導管注入碘油混懸液（超液態碘化油，480 mg I/mL；Guerbet公司），碘油5～15 mL，吡柔比星20～40 mg，并應用明膠海綿顆粒加強栓塞（350～1 000μm；杭州艾力康醫藥科技有限公司）。

1.2.3 腫瘤側分支癌栓內粒子植入術

本中心的粒子植入的術前三維放射治療計劃系統（TPS）計劃和術中引導均是基于CT進行的，粒子植入不便與DSA引導下的TACE治療及粒子螺旋系統植入術同期進行。因此，參照了Huang等［11］的研究，將腫瘤側分支癌栓內粒子植入術延期至TACE治療之后7～10 d進行，此時患者肝功能基本恢復至TACE治療之前的水平。術前行TPS（FtzyPlan1.3.118，北京飛天兆業科技有限公司）計劃以確定植入所需粒子（活度為0.6～0.8 mCi）的數目、位置及路徑，并沿著腫瘤側分支癌栓縱軸方向設計穿刺路徑。粒子植入的靶區為腫瘤側一級與二級門靜脈分支內癌栓，處方劑量設定為100 Gy。CT引導下，按照預先設計的路徑經皮經肝將18 G穿刺針置入腫瘤側分支癌栓內，使用粒子專用植入槍進行粒子植入。最后用明膠海綿顆粒封堵肝內穿刺道。

1.2.4 TPS劑量驗證及術后隨訪 應用上述TPS系統進行粒子植入術后的放射劑量驗證。勾畫門靜脈主干及分支癌栓的輪廓及范圍，確定粒子位置及數目，設置粒子活度及處方劑量，生成劑量體積直方圖（DVH），計算出90%靶區體積劑量（D90）。術后隨訪間隔時間為6～8周，并進行相關實驗室及胸腹部增強CT檢查。由兩名15年以上工作經驗的放射科醫師根據mRESIST標準分別評價術后MPVTT及肝內病變客觀反應率（ORR）與疾病控制率（DCR）［25］。所有不良反應根據美國國家癌癥研究所CTCAE 5.0進行分級評估。

1.3 統計學處理

分類變量以頻數表示，連續性變量以均數±標準差表示。總生存期定義為從125I粒子螺旋系統植入到患者死亡或最后隨訪的時間。應用Kaplan-Meier進行生存分析。雙側P＜0.05認為差異具有顯著性意義。SPSS軟件19.0用于本研究中所有統計分析。

圖2 125I粒子螺旋系統植入過程及復合125I粒子植入技術的整體形態

2 結果

2.1 復合125I粒子植入技術情況

每例患者門靜脈主干內各植入1枚粒子螺旋系統，24例患者共植入24枚粒子螺旋系統；粒子螺旋系統植入門靜脈后呈螺旋狀自行固定于主干癌栓旁，其長度覆蓋主干癌栓近遠端（圖2）；主干癌栓接受的平均D90為（40.2±3.6）Gy。腫瘤側分支癌栓內粒子植入后，125I粒子位于分支癌栓內，并沿著分支癌栓的縱軸方向排列（圖2⑤⑥，圖3）；分支癌栓接受的平均D90為（84.5±7.1）Gy。

2.2 TACE治療情況

隨訪過程中，如果腫瘤出現殘留或復發，則再次行TACE治療；如果患者出現肝功能Child-Pugh分級C級，或ECOG評分＞2分，則不再TACE治療，而僅對癥支持治療。本研究期間，TACE平均次數分別為（2.9±1.7）次。

2.3 并發癥

所有患者均未出現腹腔大出血、急性門脈血栓形成、放射性肝炎、放射性胃腸炎、急性肝功能衰竭、膽脂瘤、肝膿腫等3級以上嚴重并發癥。TACE術后3～7 d內，兩組大多數患者出現不同程度的栓塞后綜合征（上腹疼痛、惡心、嘔吐或發熱）及肝功能異常，均為1～2級，對癥治療后緩解。

2.4 腫瘤治療反應及總生存期

本研究隨訪時間為1.4～34.2個月。MPVTT的ORR和DCR分別為54.2%（13例部分緩解）和87.5%（13例部分緩解，8例穩定）；肝內病變ORR和DCR分別為29.2%（7例部分緩解）和37.5%（7例部分緩解、2例穩定）（圖3）。中位生存期為（9.5±1.4）個月（95%CI，6.7～12.3個月）。

3 討論

近年來，隨著對HCC認識的深入及微導管技術的發展，HCC合并MPVTT患者在無金屬支架開通門靜脈主干的情況下，TACE治療仍被證實是安全可行的［11，14-17，26-27］。其中，TACE聯合125I粒子螺旋系統治療此類患者的安全性及可行性已由先前的研究予以證實［13］。125I粒子螺旋系統呈螺旋狀立體結構，可自行固定于門靜脈主干內起到對MPVTT近程放療作用；由于粒子螺旋系統并不具有類似支架的血管開通作用，因此門靜脈主干基本保持該系統植入前狀態［13］。TACE可用于此類患者，其安全性：首先，基于微導管技術的超選擇性TACE技術的廣泛應用，最大程度上避免了對正常肝組織動脈血供的阻斷；其次，當癌栓導致門靜脈主干狹窄不嚴重時，腫瘤對側半肝的門靜脈血供受到的影響程度不大；再次，癌栓導致的門靜脈主干狹窄至閉塞是一個漸進過程，在此過程中大多數患者門靜脈周圍可逐步建立起側支循環，從而在一定程度上保證了門靜脈主干閉塞患者肝臟的門靜脈血供。然而，對HCC合并MPVTT患者行TACE治療時，仍應根據門靜脈主干狹窄的程度、側支循環開放程度及肝內病變具體情況，進行精準而適度的栓塞，以避免過度栓塞而可能導致的急性肝功能衰竭［26-27］。本組患者均未出現因TACE而導致的急性肝功能衰竭。

圖3 復合125I粒子植入技術聯合TACE治療前后的門脈期增強CT對比（與圖2為同一患者）

TACE治療雖然有助于控制肝內病灶，但對MPVTT的治療有效率卻很低，因此HCC合并程氏Ⅲ型PVTT患者往往死于癌栓進展而致的各種并發癥［4-5，11，14，16］。MPVTT形成的主要方式：肝內腫瘤首先侵入門靜脈小分支，并以此作為基底沿門靜脈系統生長，并逐步延伸至一級分支及門靜脈主干，最終形成MPVTT［22，24-25］。因此，對于MPVTT的治療，不僅需針對主干內癌栓，而且需同時治療向門靜脈主干內不斷延伸的分支癌栓，方能達到最大程度的MPVTT抑制效果。然而，目前報道的所有治療MPVTT的125I粒子血管內近程放療技術，均未將主干癌栓及分支癌栓同時設定為靶目標［13-17，28］。其中，粒子條支架或粒子支架置入術的靶目標僅為主干癌栓；在這兩種模式下，由于主干癌栓受到支架壓迫，因而難以評估其癌栓的治療反應，但支架的通暢性可間接反映其主干癌栓的進展情況；隨著支架旁粒子活度的衰減，分支癌栓會繼續向主干內生長延伸，最終導致部分患者出現支架狹窄或閉塞［15-17，28］。粒子植入術的靶目標僅為分支癌栓，其對MPVTT抑制效果不佳［11］。粒子條植入術或粒子螺旋系統植入術也僅將主干癌栓作為靶目標；前者MPVTT治療的ORR為20.9%，后者MPVTT治療的ORR及DCR分別為42.3%及84.6%［13-14］。本研究則在125I粒子螺旋系統治療主干癌栓研究基礎上作了進一步探索，應用125I粒子螺旋系統序貫腫瘤同側分支癌栓粒子植入術治療MPVTT，首次將主干癌栓及分支癌栓同時作為近程放療的靶目標，其治療MPVTT的ORR及DCR分別為54.2%及87.5%，高于粒子條或粒子螺旋系統植入術單一的主干癌栓近程放療。此外，本研究患者的中位生存期為9.5個月，亦高于既往文獻中行單獨TACE或TACE聯合單純支架者［14，16］。然而，由于本研究樣本量較小且為單中心研究，因此上述結論尚有待大樣本隨機對照研究進行驗證。

值得注意的是，為探索MPVTT治療所需的最低放射劑量，本研究在粒子螺旋系統中加入了新組分隔離子以降低粒子螺旋系統的劑量，結果表明粒子螺旋系統在粒子數量減少一半的情況下，聯合腫瘤同側分支癌栓內粒子植入術亦可取得較佳的MPVTT療效。因此，本研究為MPVTT粒子近程放療劑量學的深入研究提供了部分實踐基礎。

初步臨床研究結果表明，復合125I粒子植入技術聯合TACE治療HCC合并Ⅲ型PVTT是安全可行的，該模式有望進一步改善此類患者預后。