基于循證藥學(xué)評價雙歧桿菌預(yù)防早產(chǎn)兒壞死性結(jié)腸炎的有效性與安全性

汪鐵山 林娜 區(qū)寶琳 林志成

廣東省婦幼保健院藥學(xué)部，廣州 511442

壞死性結(jié)腸炎（NEC）是一種極易出現(xiàn)在早產(chǎn)兒的消化道疾病，發(fā)病率在7%～12%，病死率15%～30%［1］。一般認(rèn)為腸道過度炎性反應(yīng)、母乳喂養(yǎng)不耐受和炎癥調(diào)節(jié)作用減弱等為其主要的發(fā)病機(jī)制。通過營養(yǎng)干預(yù)保護(hù)腸黏膜、改變腸道微生態(tài)環(huán)境、早期微量喂養(yǎng)和干擾腸道損傷信號等手段可預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生。其中，益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC效果明確［2-5］。但由于益生菌種類繁多、劑量不同、療程不同等因素可影響其預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的療效，使得結(jié)論存在一定的爭議。而雙歧桿菌作為微生態(tài)制劑中的重要成員，是人體腸道內(nèi)的正常菌群，有益于胃腸道的功能調(diào)節(jié)，是一種益生菌，其發(fā)酵代謝產(chǎn)生的各種酸可以有效抑制人體腸道內(nèi)有害細(xì)菌的生長和繁殖［6］。近年來，大量學(xué)者對雙歧桿菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生進(jìn)行了許多的研究，但研究結(jié)果卻并不相同，尚未達(dá)成共識。因此，本研究主要采用循證藥學(xué)的薈萃分析方法（meta分析），文獻(xiàn)檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的雙歧桿菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的有效性與安全性的研究，首次對雙歧桿菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的有效性與安全性進(jìn)行評價研究，以期為臨床用藥決策提供參考數(shù)據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索方法計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、CBM和CNKI數(shù)據(jù)庫；檢索時限從1982年1月至2020年5月止。外文數(shù)據(jù)庫以英文preterm infants、neonates、bifidobacterium、bifidobacteria、probiotics、sepsis、death為 檢索詞；中文數(shù)據(jù)庫以早產(chǎn)兒、新生兒、雙歧桿菌、雙歧益生菌、益生菌、膿毒血癥和死亡等為檢索詞。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機(jī)對照試驗（RCTs）；主要結(jié)局指標(biāo)包括以下任一指標(biāo)：NEC發(fā)生率、膿毒癥發(fā)生率和總體病死率。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)的研究；重復(fù)發(fā)表的研究；非中文和英文文獻(xiàn)。

1.3 評價方法參考Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)［7］從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配方案是否隱藏、是否實(shí)施盲法、結(jié)局資料的完整性、選擇性報告和其他偏倚6個方面對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取文獻(xiàn)篩選與資料數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評價均由2名研究者獨(dú)立完成并進(jìn)行交叉核對，如遇分歧則通過討論或與第3方協(xié)商解決并最終達(dá)成一致。從納入的研究中提取資料主要包含：第一作者、發(fā)表年份、國家、出生體質(zhì)量、胎齡、樣本量大小、NEC發(fā)生情況、補(bǔ)充雙歧桿菌方案和主要結(jié)局指標(biāo)（NEC發(fā)生率、敗血癥發(fā)生率和總病死率）等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析［5-6］采用Review manager 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，采用相對風(fēng)險比（RR）及其95%置信區(qū)間（CI）為療效分析統(tǒng)計量，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對納入研究結(jié)果間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗（檢驗水準(zhǔn)為α=0.10），同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小，當(dāng)P≥0.1和I2≤50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；當(dāng)P＜0.1和I2＞50%時，認(rèn)為研究結(jié)果間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，則進(jìn)一步分析異質(zhì)性來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)初步檢索共檢索到相關(guān)研究文獻(xiàn)462篇，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選，最終納入22項RCTs［8-29］、包括5 847例患兒。其中21項RCTs［8-11，13-29］評價了雙歧桿菌對早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率的影響，18項RCTs［8-10，12-15，18-27，29］評價了雙歧桿菌對早產(chǎn)兒膿毒血癥發(fā)生率的影響，16項RCTs［8-10，13-15，18-27］評價了雙歧桿菌對早產(chǎn)兒總病死率的影響。22項RCTs［8-29］經(jīng)過Jadad評分，均具有較低的偏倚。見表1。

表1 納入22篇文獻(xiàn)基本特征

2.2 meta分析結(jié)果

2.2.1 雙歧桿菌對NEC發(fā)生率的影響21項RCTs［8-11，13-29］評價了雙歧桿菌對早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率的影響，共計5 694例患兒。分析結(jié)果表明，雙歧桿菌可有效降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率（RR=0.42，95%CI：0.28～0.63，P＜0.000 1），見圖1。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性（I2=40%，P=0.04），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

圖1 雙歧桿菌對早產(chǎn)兒壞死性結(jié)腸炎發(fā)生率的影響的森林圖

2.2.2 雙歧桿菌對膿毒血癥發(fā)生率的影響18項RCTs［8-10，12-15，18-27，29］評價了雙歧桿菌對早產(chǎn)兒膿毒血癥發(fā)生率的影響，共計5 346例患兒。雙歧桿菌組的膿毒血癥發(fā)生率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P=0.11），見圖2。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示有實(shí)質(zhì)異質(zhì)性（I2=43%，P=0.03），因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

圖2 雙歧桿菌對早產(chǎn)兒膿毒血癥發(fā)生率的影響的森林圖

2.2.3 雙歧桿菌對總病死率的影響16項RCTs［8-10，13-15，18-27］評價了雙歧桿 菌 對 早產(chǎn)兒總病 死 率 的影響，共計5 133例患兒。雙歧桿菌可有效降低早產(chǎn)兒總病死率（RR=0.74，95%CI：0.60～0.92，P=0.006），見圖3。各研究之間進(jìn)行異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示無異質(zhì)性（I2=29%，P=0.14），因此采用固定效應(yīng)模型分析。

圖3 雙歧桿菌對早產(chǎn)兒總病死率的影響的森林圖

3 討 論

NEC作為早產(chǎn)兒并發(fā)癥，病死率和發(fā)病率較高，已成為一種常見的新生兒嚴(yán)重胃腸道疾病。盡管新生兒護(hù)理和診療得到較大的發(fā)展，NEC的發(fā)病率、病死率和住院產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用成本仍然很高。目前，關(guān)于NEC的發(fā)病機(jī)制說法不一，有研究認(rèn)為是新生兒腸道菌群失調(diào)、益生菌不正確應(yīng)用和新生兒其他基礎(chǔ)疾病所引起；也有研究表明可能與新生兒胃腸功能不完善和自身免疫系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)發(fā)育不成熟所導(dǎo)致［30］。而雙歧桿菌作為人體腸道內(nèi)有益菌群的重要組成成員之一，是一種生理性的益生菌，對人體健康發(fā)揮著重要的生理功能［31］。嬰幼兒腸道內(nèi)含有豐富的雙歧桿菌，對嬰幼兒的健康成長具有很大的益處［32］，同時有研究表明益生菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC具有一定的療效［33-35］。

本研究共納入22項RCTs，包括5 847例患兒；meta分析結(jié)果表明，雙歧桿菌可有效降低早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率和總病死率，雙歧桿菌組和對照組的膿毒癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究仍存在一定的局限性：（1）所納入的RCTs異質(zhì)性較大，需要更多RCTs來進(jìn)一步證實(shí)這個推論；（2）雙歧桿菌種類、雙歧桿菌治療周期、給藥方式等均可能影響meta分析結(jié)果；（3）所納入的早產(chǎn)兒出生體質(zhì)量和胎齡不一致，影響meta分析結(jié)果；（4）接受不同治療方案和住院時長等均可能影響meta分析結(jié)果。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌可有效、安全預(yù)防早產(chǎn)兒NEC發(fā)生，并降低早產(chǎn)兒總病死率，但由于納入的RCTs異質(zhì)性較大，還需要更多大樣本量的多中心、隨機(jī)化、雙盲的對照試驗來進(jìn)一步證實(shí)雙歧桿菌預(yù)防早產(chǎn)兒NEC的有效性和安全性。