膀胱內注射A型肉毒毒素治療脊髓損傷伴自主神經反射亢進的療效

鄭荷依 黃馬平 黃天海 楊曉毅 劉秋玲 李青青 陳暉

1廣東省工傷康復醫院顱腦損傷康復科，廣州 510440；2廣東省工傷康復醫院泌尿外科，廣州 510440

自主神經反射亢進（AD）是脊髓損傷患者常見的并發癥，特別是在頸段和T6及以上的上胸段脊髓損傷患者［1-2］。AD定義為患者收縮壓升高超過20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）［3］。AD臨床表現形式多種多樣，包括無癥狀、病變以上部位發汗等輕度不適，嚴重時有可能危及生命［4-5］。AD發作的原因85%有可能是膀胱功能障礙引起的，因為膀胱擴張或被稱為神經源性逼尿肌過度活動（NDO）的逼尿肌不自主收縮［6-7］。NDO可導致下尿路和上尿路相關并發癥，甚至最終導致終末期腎衰竭［8-9］。引起這種臨床表現的原因主要是膀胱內高壓，因此控制NDO患者較高的膀胱內壓力可以提高這些患者的生活質量和預期壽命。在隨機安慰劑對照試驗中，A型肉毒毒素注射已被證明是一種安全有效的治療NDO的方法［10-12］。但是很少有關A型肉毒毒素被用于治療脊髓損傷后AD方面的報道。因此我們進行此項研究，目的是評價膀胱內注射A型肉毒毒素對降低AD發病率和嚴重程度的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2019年12月本院接受膀胱內注射A型肉毒毒素治療逼尿肌過度活動的15例T6及以上脊髓損傷患者，均出現過AD的癥狀，并在尿流動力學檢查期間確診為AD。其中，男11例，女4例；年齡范圍為19～57歲，年齡（38.6±11.9）歲；脊髓損傷時間范圍為0.5～17.4年，脊髓損傷時間（4.7±4.3）年；脊髓損傷程度：頸部8例（53.3%），胸部7例（46.7%）；美國脊髓損傷協會損傷量表評分分布為：A級8例（53.3%），B級1例（6.7%），C級2例（13.3%），D級4例（26.7%）。納入標準：（1）18歲以上的慢性脊髓損傷患者（即前3個月神經癥狀無進展）；（2）存在逼尿肌過度活動和AD；（3）對口服抗毒蕈堿藥物（奧昔布寧、托特羅定、丙維林、索利那新等）、骨骼肌松弛劑（巴氯芬）和α受體阻滯劑（坦索羅辛、特拉唑嗪等）等藥物效果不好或者不能耐受不良反應者；（4）患者簽署相關知情同意書并愿意進行隨訪。排除標準：（1）A型肉毒毒素過敏；（2）凝血疾病和重癥肌無力；（3）急性尿路感染；（4）膀胱出口梗阻的其他原因（即尿道狹窄和良性前列腺增生）；（5）既往括約肌切開術。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法注射在手術室進行，無麻醉或硬膜外麻醉。膀胱充盈100～150 ml無菌生理鹽水，以實現充分的可視化，從而避免注射過程中的血管。使用23號針（Cook Urologic Incorporated，Bloomington，IN，USA）通過21F硬式膀胱鏡（Ackermann，Schaffhausen，Switzerland）注入逼尿肌約2 mm深。肉毒毒素使用進口的保妥適（Allergan，USA，50 U/瓶）。200 U的A型肉毒毒素溶于30 ml無菌生理鹽水中（6.7 U/ml），分30個部位進行注射，每個部位1 ml，每個注射部位間隔約1 cm（避開三角區）。術后留置16 Foley導尿管3～5 d。治療當天口服預防性抗生素（氨基糖苷除外）。

1.3 觀察指標所有患者治療前均按國際尿控協會標準進行尿動力學檢查，在尿動力學期間記錄心血管參數，如收縮壓，以揭示AD的存在及其嚴重程度（即收縮壓較基線的變化）；此外，進行尿失禁生活質量量表（I-QOL）評分，以上指標作為基線評價，注射后1個月復查相同指標［8］。

1.4 統計學分析采用SPSS 13.0軟件進行統計分析，計量資料呈正態分布，采用（）表示，使用配對t檢驗，所有統計檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前后尿動力參數及尿動力檢查期間AD的嚴重程度比較治療后患者最大逼尿肌壓力較治療前下降、膀胱容量增加，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；治療前和治療后患者尿動力檢查進行膀胱灌注之前測得患者的血壓差異無統計學意義（P＝0.561）；治療后患者尿動力檢查期間最大灌注量收縮壓和收縮壓較基線變化值均較治療前明顯下降，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表1。所有患者在注射肉毒毒素前均出現AD（收縮壓較基線變化值≥20 mmHg），而在注射肉毒毒素后有8例（53.3%）沒有出現明顯AD癥狀，其余7例AD嚴重程度也有明顯減輕。在肉毒桿菌注射前，13例參與者（86.7%）報告至少有1種AD癥狀，包括雞皮疙瘩、發冷/刺痛、潮紅或頭痛；注射肉毒桿菌后，自我報告的癥狀減少，只有8例（53.3%）出現癥狀。

表1 15例脊髓損傷患者注射A型肉毒毒素治療前后尿動力參數及尿動力檢查期間自主神經反射亢進的嚴重程度比較（）

表1 15例脊髓損傷患者注射A型肉毒毒素治療前后尿動力參數及尿動力檢查期間自主神經反射亢進的嚴重程度比較（）

注：1 mmHg＝0.133 kPa；1 cmH2O＝0.098 kPa

時間治療前治療后P值收縮壓較基線變化（mmHg）48.73±10.633 31.07±7.851＜0.05最大逼尿肌壓力（cmH2O）50.00±16.737 32.00±9.464＜0.05膀胱容量（ml）178.40±64.357 317.33±41.095＜0.05檢查前血壓（mmHg）102.80±9.473 100.67±10.369 0.561最大灌注量收縮壓（mmHg）151.53±11.025 131.73±6.497＜0.05

2.2 導尿量和I-QOL評分治療后每次導尿量和I-QOL評分分別為（343.33±37.161）ml、（77.60±2.694）分，均高于治療前（196.67±44.186）ml、（48.60±1.642）分，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

3 討 論

脊髓損傷后患者常出現下尿路功能障礙［13-14］，由于反復尿路感染和膀胱內逼尿肌壓力升高，NDO嚴重影響患者生活質量和上尿路功能［15］。一線治療通常是口服抗膽堿能藥物降低膀胱內壓力，結合清潔間歇性導尿（CIC）排空膀胱。由于治療效果不理想或者發生嚴重的不良反應無法耐受，是導致口服藥物治療中止的主要原因。在2000年，Schurch等［16］發表了關于將肉毒毒素注射到逼尿肌中治療脊髓損傷患者NDO的文章。從那時起，逼尿肌內注射肉毒毒素已成為一種公認治療NDO的方法［17］，然而很少有報道研究其在AD治療中的應用。

在我們的研究中，注射A型肉毒毒素后，逼尿肌最大壓力和順應性也降低，而膀胱最大容量和膀胱反射容積增加。此外，膀胱相關AD的嚴重程度和頻率也有所降低很明顯，這個AD減少的原因可能與A型肉毒毒素的作用機制有關。首先，由于它能夠通過阻止副交感神經節后乙酰膽堿的釋放而暫時導致逼尿肌麻痹，有效抑制逼尿肌的不自主收縮，從而使引起AD的脊髓介導反應的啟動失活［18］。其次可能是通過調節感覺受體的傳遞，Apostolidis等［19］報道，逼尿肌內注射肉毒毒素可導致支配膀胱的感覺纖維中嘌呤受體（P2X）和辣椒素受體（TRPV1）的表達減少，這種減少與膀胱功能的顯著改善暫時相關。并且Elkelini等［20］在動物模型中也顯示肉毒毒素對AD有直接作用，不僅降低了神經生長因子（NGF）的濃度，而且減少了AD的發作次數。

此外，尿失禁相關的生活質量評分得到明顯的提高。原因有可能是：（1）治療后患者的導尿量較前增加了，導尿次數有可能減少；（2）患者尿失禁次數比基線檢查時有了較大的改善，甚至有少數患者沒有出現尿失禁，因此生活質量非常高；（3）最重要的是大部分患者AD的嚴重程度較術前減輕，更有利于患者進行其他康復治療，同時這也是有可能威脅高位脊髓損傷患者威脅生命的因素，因此需要引起我們的關注。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。