清營湯聯合丙種球蛋白治療川崎病的臨床效果

張宙 賴來清 羅秋燕 楊麗霞 郭惠嫻 廖嘉儀

1廣州市越秀區兒童醫院小兒內科 510115；2廣州市越秀區兒童醫院中醫治未病科 510115

川崎病又稱皮膚黏膜淋巴結綜合征，是一種主要發生在5歲以下嬰幼兒的急性發熱出疹性疾病，屬于自身免疫性疾病［1］。近年來川崎病的發病率逐年上升，目前川崎病的西醫治療以靜脈注射人免疫球蛋白、阿司匹林、糖皮質激素為主要治療手段，但因川崎病的病因、發病機制尚未明確，治療目的主要是為盡早緩解臨床癥狀，減少心血管并發癥出現。有研究表明，中醫中藥聯合常規西醫治療川崎病對提高患兒臨床療效有促進作用［2］。目前中醫臨床上對川崎病的中醫辨證分型各有千秋，研究的中藥湯劑各有不同。本研究采用清營湯聯合常規西醫治療川崎病患兒，探討臨床效果和作用機理。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年1月至2020年1月在本院兒科住院部住院治療的川崎病患兒33例，選取其中符合納入標準患兒28例為研究對象，根據患兒是否采用清營湯治療將其分為清營湯組（6例）和常規西醫組（22例）。本研究經醫院倫理委員會批準，患兒監護人均知情同意。納入標準：符合川崎病診斷標準的患兒，川崎病診斷標準參考2017年版《川崎病的診斷、治療及遠期管理——美國心臟協會對醫療專業人員的科學聲明》。其臨床主要表現：（1）發熱≥5 d；（2）雙眼結膜充血（無滲出物）；（3）唇及口腔：口唇部絳紅、皸裂、楊梅舌及彌漫性充血；（4）皮膚改變：多形性紅斑、皮疹；（5）肢體改變：急性期手指（腳趾）潮紅、硬性水腫，恢復期膜樣脫皮；（6）頸部淋巴結腫大，非化膿性，常單側，直徑＞1.5 cm［3-4］。排除標準：（1）合并免疫系統疾病者或近期有使用免疫功能調節藥物治療者；（2）對本研究使用藥物過敏者；（3）發病前患有其他心臟病的患兒；（4）心力衰竭或嚴重感染的患兒。

1.2 方法（1）常規西醫組患兒給予丙種球蛋白（山西康寶生物制品股份有限公司，國藥準字S19994004）及阿司匹林（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021）治療。丙種球蛋白用法為病程10 d內給予大劑量（2 g/kg）靜脈滴注1次，于10～12 h內滴注完畢。阿司匹林用法為初始30～50 mg/（kg·d），分3次口服，退熱后將劑量減至3～5 mg/（kg·d），1次頓服，療程6～8周。清營湯組在常規西醫組治療基礎上加入清營湯治療。方劑成分為：水牛角15 g，生地10 g，元參10 g，竹葉心5 g，麥冬10 g，丹參5 g，黃連2 g，銀花10 g，連翹（連心用）10 g。用法：水煎服，60～150 ml/次，每日2～3次。采用中醫辨證施治，根據患兒年齡大小適當增減藥方劑量，熱退3 d停藥。（2）標本采集。入院治療后抽取患兒空腹靜脈血5 ml，肝素抗凝，2 500 r/min離心5 min，離心半徑15.7 cm，分離血清，置-20℃冰箱保存待檢。

1.3 觀察指標觀察兩組患兒的癥狀消失時間、免疫功能水平及實驗室相關指標。（1）觀察兩組患兒的發熱、手足腫脹、眼結膜充血、皮疹等臨床癥狀消失時間。（2）免疫球蛋白G（IgG）、IgA及IgM水平：使用奧斯巴林AU640生化分析儀，使用免疫比濁法測定，試劑盒購于上海捷門生物技術有限公司。（3）血清淀粉樣蛋白A（SAA）、C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、血沉（ESR）水平：利用金標數碼定量讀數儀（Qpad/U?touch），使用散射比濁法測定全血SAA，試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司；利用普門PA 900系列特定蛋白分析儀，使用散射比濁法測定全血CRP，試劑盒購自深圳普門科技有限公司；使用免疫熒光法檢測PCT，試劑盒購于深圳微點生物技術股份有限公司；利用潘式法手工計算ESR。

1.4 統計學方法本研究采用SPSS 23.0進行數據分析和建模，對所有連續數值型變量進行正態檢驗，正態分布的計量資料用均數±標準差（）表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較用秩和檢驗。計數資料采用Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組川崎病患兒基線資料比較兩組川崎病患兒性別、年齡、體質量、入院前發熱時間比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組川崎病患兒基本資料比較

2.2 兩組川崎病患兒癥狀消退時間比較清營湯組患兒入院發熱、手足腫脹、眼結膜充血、皮疹消退時間均明顯短于常規西醫組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組川崎病患兒癥狀消退時間比較（d，）

表2 兩組川崎病患兒癥狀消退時間比較（d，）

注：常規西醫組予丙種球蛋白及阿司匹林治療，清營湯組在常規西醫組治療基礎上加用口服清營湯治療

皮疹5.02±2.32 2.92±1.69 2.069 0.049組別常規西醫組清營湯組t值P值例數22 6入院發熱2.64±0.50 1.88±0.19 5.655＜0.001手足腫脹3.90±2.14 2.27±0.12 3.555 0.002眼結膜充血5.29±1.94 2.75±1.84 2.862 0.008

2.3 兩組川崎病患兒治療后IgA、IgG、IgM水平比較清營湯組患兒IgA水平高于常規西醫組，差異有統計學意義（P＜0.05），但IgG、IgM水平與常規西醫組比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。

表3 兩組川崎病患兒治療后IgA、IgG、IgM水平比較（g/L）

2.4 兩組川崎病患兒治療后炎性指標SAA、CRP、PCT、ESR比較清營湯組患兒炎性指標SAA、CRP、PCT、ESR水平與常規西醫組比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療后炎性指標SAA、CRP、PCT、ESR比較[M（P25，P75）]

3 討 論

川崎病在世界范圍內均有報道，流行病學調查顯示川崎病的發病率呈現逐年上升的趨勢。已經成為小兒后天性心臟病的主要原因之一［5］。目前比較認同的川崎病發病機制是川崎病急性期免疫系統高度激活導致血管炎性損傷，免疫系統的高度活化及免疫損傷性血管炎是川崎病的顯著特征。有研究表明，川崎病患兒存在較嚴重的炎性反應［6］。T細胞介導的異常免疫應答以及細胞因子的級聯放大效應是川崎病血管炎性損傷的基礎［7］。川崎病的免疫總體特征是體液免疫亢進，CD19+B細胞活化，免疫球蛋白增高，同時伴有細胞免疫的相對性或絕對性下降。國內外也有很多的研究證實了這一點。丁艷等［8］研究表明，川崎病急性期存在細胞及體液免疫功能的紊亂，均參與了川崎病的發病機制，細胞免疫功能紊亂更為顯著。

川崎病的西醫治療以靜脈注射大劑量人免疫球蛋白、阿司匹林、糖皮質激素為主要治療手段。丙種球蛋白的主要成分為Ig，其中以IgG為主，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用，可增強機體的抗感染能力和免疫調節功能。且含多種抗體，可抑制免疫系統的異常激活，也能降低核轉錄因子活性，抑制炎性遞質的分泌，從而緩解炎性反應，達到快速退熱［9-10］。阿司匹林則可抑制血小板血栓素A2的生成，從而抑制血小板的聚集，起到抗凝作用。兩者結合能夠有效抑制血小板聚集，增強抵抗力，改善免疫功能。

雖然川崎病的西醫治療取得比較好的療效，但因川崎病的病因、發病機制尚未明確，治療目的主要是為盡早緩解臨床癥狀，減少心血管并發癥出現。近年來，中西醫結合治療川崎病的報道得到越來越多的關注，有研究表明，中醫中藥聯合西醫常規治療川崎病對提高患者臨床療效有促進作用［3］。

中醫學對川崎病無專門論述，但根據其臨床特點及轉變過程，多數醫家為川崎病應歸屬“溫病”，或歸“疫疹”“斑疹”范疇。目前臨床上對川崎病的中醫辨證分型各有千秋；但病機多認為熱毒熾盛，傷陰耗液，血瘀痰阻而進行分型。清營湯出自《溫病條辨·上焦篇》暑濕第30條，組成為犀角（今用水牛角代替）15 g，生地25 g，元參25 g，竹葉心5 g，麥冬15 g，丹參10 g，黃連7.5 g，銀花15 g，連翹（連心用）10 g。功效清營解毒，透熱養陰，用于傳統意義上溫病營分證的治療［11］。

本研究通過清營湯聯合常規西醫治療與常規西醫治療比較，結果顯示清營湯組患兒入院發熱、手足腫脹、眼結膜充血、皮疹消退時間均短于常規西醫組，臨床療效優于常規西醫組。這與王雪輝等［12］報道的針對川崎病不同時期分期應用清營湯、沙參麥冬湯加減施治療效果較單用靜脈注射人免疫球蛋白治療有顯著提升，可有效改善臨床癥狀，縮短癥狀改善時間，幫助患兒恢復擴張冠脈的結論是一致的；也與付愛學和孟英英［13］報道的中醫藥解毒化瘀湯聯合丙種球蛋白治療川崎病臨床效果及任琳琳等［14］報道的中藥聯合丙種球蛋白和阿司匹林治療川崎病療效觀察的結果一致。由此可見，選擇清營湯作為中藥方劑，聯合西醫常規治療可以在川崎病急性期更迅速地緩解患兒主要臨床癥狀，減輕疾病帶來的痛苦。

本研究顯示清營湯組患兒治療后IgA水平高于常規西醫組。西醫治療中輸注丙種球蛋白是主要手段，其主要成分為Ig，具有免疫替代和免疫調節的雙重治療作用。饒曉紅等［15］報道亦表明IgA、IgM、IgG能夠形成抗體，參與機體的免疫調節，從而降低免疫反應，改善免疫功能。清營湯組IgA水平升高，說明清營湯治療可增強患兒免疫力，進一步提高臨床療效。

本研究對兩組炎性指標SAA、CRP、PCT、ESR進行比較，結果顯示清營湯組并未對炎性指標SAA、CRP、PCT、ESR有更好的改善，不同于王航政［16］報道的丙種球蛋白與阿司匹林聯合丹參注射液治療后患兒ESR、CRP、腫瘤壞死因子-α、血小板等水平明顯降低的結果。這提示中醫辨證分型相同的不同中藥對川崎病的治療效果及機理也有不同，這有可能是我們今后對中醫治療川崎病的研究方向。

本研究由于短時限收集川崎病病例難度大，且患兒家屬對中醫藥的認知程度偏差，部分家屬拒絕中醫藥治療，導致病例樣本數偏小，結果有可能會產生部分偏倚。今后將增加樣本量，改進方法學，以期更客觀、準確地研究清營湯治療的臨床效果。

綜上所述，清營湯聯合丙種球蛋白治療川崎病可增強抵抗力，改善患兒免疫功能，有效縮短臨床癥狀消失時間。

利益沖突：作者已申明文章無相關利益沖突。