肝切除和微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果比較

周江敏，陳琳，周晨陽，胡新昇，王金林，申雪晗，張志偉，陳孝平

（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院 肝臟外科中心，湖北 武漢 430030）

肝臟是結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常見的器官，約50%的CRC患者在病程中出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移[1]，其中約25%的患者在原發(fā)灶確診或確診前就已伴有肝轉(zhuǎn)移，稱為同時性肝轉(zhuǎn)移（synchronous colorectal liver metastasis，SCRLM）[2]。肝臟腫瘤進展是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。肝切除仍是目前治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最優(yōu)方法。原則上，對于肝轉(zhuǎn)移灶，無論是初始即可以R0切除，還是開始不能切除但經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后變?yōu)榭汕谐≡睿鶓?yīng)及時行手術(shù)治療。但對于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同期切除的患者來說，有時轉(zhuǎn)移灶部位特殊，如位于肝臟深面，靠近門靜脈分支主干、下腔靜脈或尾狀葉等，切除勢必增加手術(shù)風(fēng)險。Reddy等[3]研究顯示，同期行原發(fā)灶聯(lián)合大范圍肝切除（≥3個肝段）會顯著增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。微波消融（microwave ablation，MWA）作為一種微創(chuàng)、高效毀損腫瘤的治療手段，對于直徑≤2cm的原發(fā)性肝癌其治療效果與手術(shù)切除相當(dāng)[4-5]。故對于病灶數(shù)目少、病灶較小、切除難度大的患者來說，微波消融仍不失為一種效果確切且安全的治療手段。本研究回顧性分析比較肝切除和微波消融治療CRLM的療效，同時分析影響微波消融效果的因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013 年1 月至2020 年7 月華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心符合手術(shù)切除或MWA指征且滿足以下條件的CRLM患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性結(jié)直腸癌患者；（2）同時性或異時性肝轉(zhuǎn)移，肝臟病灶數(shù)目≤3 個、最大直徑≤ 5 cm，或腫瘤數(shù)目4～5 個、腫瘤最大直徑≤3 cm；（3）原發(fā)灶行根治性切除，肝轉(zhuǎn)移瘤行切除或消融治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：前3個月未行MRI或CT檢查和失訪等臨床資料不全者。入組98例，其中男66例（67.3%），女32例（32.7%），年齡22～76歲，平均（53±11）歲。根據(jù)治療方法不同分為2組，肝切除組31例，MWA組67例。MWA組共治療105個病灶，其中特殊部位病灶36個，非特殊部位病灶69個。所有患者術(shù)前均簽署手術(shù)同意書，研究者在整個研究過程中均遵守《赫爾辛基宣言》，研究符合倫理規(guī)定。

1.2 特殊部位病灶和MWA不完全的界定

特殊部位病灶：肝轉(zhuǎn)移瘤距門靜脈一或二級分支、肝靜脈主支及下腔靜脈小于5 mm，或距離膽囊、結(jié)腸、胃、膈肌等小于5 mm[6]。

MWA不完全：患者在MWA治療后5 d內(nèi)行超聲造影檢查，如病灶內(nèi)有明顯的造影劑填充，則認(rèn)定為MWA不完全。對于未行超聲造影檢查的患者，在前3 個月的隨訪中，至少行1 次增強CT或MRI檢查評估MWA效果，如消融區(qū)內(nèi)或邊緣有異常強化，也被認(rèn)定為MWA不完全。對于MWA不完全者，可再次行MWA治療。

1.3 儀器設(shè)備

超聲儀器：Esaote MyLab 90 彩色多普勒超聲診斷儀，配置超聲造影功能，選用腹部凸陣探頭CA431及CA541，頻率1～8 MHz。微波治療儀：南京億高醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)，型號ECO-100A。微波針有效長度180 mm，直徑14 G。

1.4 治療方法

肝切除組：所有手術(shù)均由本中心具有資質(zhì)的肝臟外科醫(yī)師完成，均采用氣管插管全麻，開腹手術(shù)選擇右肋緣下斜切口或右上腹反“L”型切口。術(shù)中超聲定位肝轉(zhuǎn)移瘤。離斷相應(yīng)的肝周韌帶，充分游離肝臟。肝血流控制采用Pringle法，必要時采用陳氏全肝血流阻斷（聯(lián)合阻斷第一肝門和肝下下腔靜脈）。至少距腫瘤邊緣1 cm離斷肝實質(zhì)，結(jié)扎相應(yīng)的大血管，移除標(biāo)本后，肝切面妥善止血。腹腔鏡肝切除采用5孔法，患者采取頭高足低位，術(shù)中超聲定位肝轉(zhuǎn)移瘤，距腫瘤邊緣1 cm以超聲刀由前向后、由淺入深離斷肝實質(zhì)，大血管用血管夾夾閉，移除標(biāo)本后，肝切面妥善止血。血流控制方法同開放性肝切除。

MWA組：（1）經(jīng)皮MWA：術(shù)前超聲造影確定病灶部位。局麻或靜脈麻醉，超聲引導(dǎo)下，微波針經(jīng)皮緩慢刺入腫瘤至針尖位于腫瘤底部以下0.2～0.4 cm，使微波針的發(fā)射部位覆蓋腫瘤底部。開啟微波治療儀，初始功率設(shè)定為60 W，術(shù)中超聲實時監(jiān)測，使消融范圍覆蓋腫瘤邊緣至少0.5 cm[7]，即認(rèn)為MWA完成。（2）開腹或腹腔鏡下MWA：對于原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶同期治療的患者，或肝轉(zhuǎn)移瘤毗鄰膽囊、結(jié)腸、胃、膈肌等器官的患者，選擇在開腹或腹腔鏡下實施MWA治療，術(shù)中利用超聲定位肝轉(zhuǎn)移瘤，實施MWA治療，消融治療步驟基本與經(jīng)皮MWA相同。

1.5 隨訪

術(shù)后前半年每個月隨訪1 次，行肝臟超聲檢查及腫瘤標(biāo)志物CEA檢測，必要時行超聲造影檢查。前3 個月行增強CT或MRI檢查至少1 次，評估消融效果，半年后每3個月隨訪1次。隨訪截止2020年10月30日，中位隨訪時間38（4～94）個月。無進展生存時間（PFS）為CRLM切除或MWA治療至肝內(nèi)病灶進展或最后1次隨訪的時間。總體生存時間（OS）為CRLM切除或MWA治療至患者死亡或最后1次隨訪時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用（）或中位數(shù)（四分位距）[M（IQR）]描述，組間差異分析使用Student’st檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。分類變量用頻數(shù)和百分比描述，率的比較采用χ2檢驗或Fisher檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，Log-rank（Mantel-Cox）檢驗比較兩組生存差異。單因素和多因素Logistic回歸分析不完全MWA的危險因素。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的復(fù)發(fā)和生存情況比較

肝切除組和MWA 組患者治療前在年齡、性別、原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶情況等方面無統(tǒng)計學(xué)差異（表1）。肝切除組45.2%（14/31）復(fù)發(fā)，25.8%（8/31）死亡，MWA組83.6%（56/67）復(fù)發(fā)，50.7%（34/67）死亡。肝切除組中位肝內(nèi)復(fù)發(fā)時間22（95%CI13～49）個月，明顯長于MWA組9（95%CI6～12）個月（P＜0.001）（圖1A）。肝切除組中位生存時間為60（95%CI33～86）個月，也明顯長于MWA組36（95%CI30～41）個月（χ2=4.198，P=0.040）（圖1B）。肝切除組和MWA組1、5 年累積生存率無統(tǒng)計學(xué)差異（100%vs97%，χ2=0.945，P=1.000；36%vs27%，χ2=0.437，P=0.508）。3 年累積生存率高于MWA組（74%vs48%，χ2=4.162，P=0.014）。

圖1 手術(shù)切除和MWA組累積復(fù)發(fā)率（A）和累積生存率比較（B）

表1 手術(shù)切除組和MWA組一般臨床資料比較

2.2 腫瘤消融不完全的危險因素分析

105個MWA病灶中，36個病灶位于肝臟特殊部位，69個病灶位于非特殊部位。特殊部位病灶的分布見表2。特殊部位組有12個病灶消融不完全，非特殊部位組有11個病灶消融不完全[33.3%（12/36）vs15.9%（11/69），χ2=4.183，P=0.041]。單因素和多因素Logistic回歸分析表明，腫瘤直徑≥3 cm、特殊部位、CEA≥200 ng/mL是消融不完全的危險因素，其中腫瘤直徑≥3 cm（OR=11.297，95%CI2.976～42.881，P＜0.001）是MWA不完全的獨立危險因素（表3）。圖2展示了一例典型的靠近膽囊的病灶消融不完全病例。

圖2 一例典型的靠近膽囊的病灶消融不完全病例

表2 特殊部位病灶分布

表3 影響腫瘤不完全MWA的危險因素

3 討論

既往認(rèn)為CRLM是晚期腫瘤的表現(xiàn)形式，不應(yīng)考慮手術(shù)切除，而目前認(rèn)為，肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位及分布不再是影響結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者是否適宜手術(shù)的單一決定因素。只要原發(fā)灶已根治性切除，同時肝臟病灶能R0切除，且無不可切除或毀損的肝外病灶，均應(yīng)積極爭取手術(shù)治療[8]。目前認(rèn)為，擴大手術(shù)適應(yīng)證并不降低患者5 年生存率，也不增加圍手術(shù)期并發(fā)癥和病死率[9]。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院許劍民等[10-11]回顧性分析表明，擴大手術(shù)適應(yīng)證后，總體切除率從19.2%提升至35.1%，中位生存時間達到48個月，5年生存率達到40%，其不低于擴大前中位生存時間38個月，5年生存率32%。

雖然肝切除是治療CRLM最理想的手段，但考慮到腫瘤部位、殘留肝體積和患者的全身體狀況等因素，僅有部分患者能接受手術(shù)治療，MWA等局部治療仍然是CRLM不可或缺的治療手段。目前認(rèn)為，單純MWA治療較手術(shù)切除治療存在較高的復(fù)發(fā)率，MWA一般作為手術(shù)切除的補充治療或者需聯(lián)合術(shù)后化療。大量的研究表明，CRLM手術(shù)切除的近、遠(yuǎn)期效果均優(yōu)于MWA治療，且MWA治療并不適用于直徑＞3 cm腫瘤。Luo等[12]研究表明，總體上，MWA患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率高于手術(shù)切除患者；對于直徑＞3 cm的腫瘤，無論單發(fā)還是多發(fā)，MWA患者的PFS和OS均要明顯短于手術(shù)切除患者。Lee等[13]也發(fā)現(xiàn)，切除組的CRLM在PFS和OS均優(yōu)于MWA組，且MWA僅適用于單發(fā)且直徑≤2 cm的腫瘤，對于直徑＞2 cm腫瘤，MWA患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高，術(shù)后生存時間短。本研究回顧性分析31例手術(shù)切除和67例微波MWA患者的近、遠(yuǎn)期效果，發(fā)現(xiàn)手術(shù)切除患者無論在PFS還是OS上均優(yōu)于MWA。肝切除組肝內(nèi)復(fù)發(fā)中位時間為22個月，中位生存時間為60個月，明顯長于MWA組的9個月和36個月，與既往研究結(jié)果基本一致。

MWA治療效果從整體上不如手術(shù)切除，其原因可能是MWA不完全所致。研究表明，對原發(fā)性肝癌，直徑＞3 cm是MWA不完全的危險因素[6]。事實上，無論是原發(fā)性還是轉(zhuǎn)移性肝癌，MWA治療僅適用于直徑小于3 cm的腫瘤[14-15]。因為，微波的有效MWA范圍類似于一個直徑為3 cm的球體。當(dāng)腫瘤直徑大于3 cm時，完全MWA往往很難實現(xiàn)。另外，對于毗鄰大血管或膽囊、胃、結(jié)腸及膈肌等特殊部位的病灶，往往也不易消融完全[16]。研究表明，消融血管周圍病灶，熱量會因“熱沉效應(yīng)”被血液帶走，導(dǎo)致靠近血管一側(cè)的腫瘤組織達不到預(yù)設(shè)溫度而發(fā)生不完全壞死[17]。研究還表明，雖然MWA是一種微創(chuàng)的局部治療方法，但其在治療毗鄰膽囊、胃、結(jié)腸及膈肌的病灶時仍然存在空腔臟器穿孔、膈肌損傷等風(fēng)險[18-19]。因此，當(dāng)完全MWA和避免嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生兩者無法兼顧時，臨床醫(yī)師往往選擇后者，導(dǎo)致熱量尚未完全覆蓋腫瘤范圍就停止MWA，過短的MWA時間往往導(dǎo)致MWA不完全。本研究也發(fā)現(xiàn)，特殊部位病灶消融不完全率為33.3%（12/36），明顯高于非特殊部位的15.9%（11/69）。此外，我們還發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CEA＞200 ng/mL也是不完全MWA的危險因素。術(shù)前CEA腫瘤標(biāo)志物一定程度上反映了原發(fā)灶的惡性程度，甚至臨床風(fēng)險評分（clinical risk score，CRS）把CEA＞200 ng/mL作為預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的強有力的指標(biāo)之一[20]。理論上，腫瘤惡性程度越大，細(xì)胞增殖越活躍，僅微量的腫瘤細(xì)胞殘留即可在消融后短時間內(nèi)形成新病灶。總之，對于可切除的CRLM應(yīng)盡可能選擇手術(shù)切除。MWA對肝內(nèi)病灶控制不佳，尤其不適用于直徑＞3 cm的病灶。

雖然手術(shù)效果優(yōu)于MWA治療，甚至患者可以從多次手術(shù)中獲得長期生存[21]，但考慮到年齡大、長期化療、多次切肝難度增大、剩余肝體積不足等原因，多數(shù)肝內(nèi)頻繁復(fù)發(fā)的患者并無多次手術(shù)的機會。另外，對于結(jié)直腸與肝臟病灶同期切除的患者而言，手術(shù)會導(dǎo)致至少2 個器官的功能紊亂，同時切肝耗時、難度大、術(shù)中出血多，術(shù)中、術(shù)后風(fēng)險也相應(yīng)增加，尤其是肝臟深面的病灶，切除該病灶，需要切除大塊的正常肝組織。因此靈活地應(yīng)用MWA處理肝內(nèi)病灶，既可控制不適合手術(shù)患者的肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶，又可降低同期手術(shù)的風(fēng)險。雖然效果不如手術(shù)切除，但MWA聯(lián)合術(shù)后化療的效果要好于除手術(shù)切除外的其他治療，MWA同時聯(lián)合術(shù)后化療，患者也能獲得長期生存的可能[22]。另外，對于病灶直徑＞3 cm、特殊部位的患者來說，應(yīng)盡量爭取手術(shù)切除，無法切除者，可以采取MWA聯(lián)合無水酒精注射治療（percutaneous ethanol injection therapy，PEIT），盡量降低MWA不完全的風(fēng)險。

本研究為單中心、小樣本的回顧性研究，還需進行前瞻性、多中心大樣本的研究證實肝切除治療結(jié)直腸癌的療效優(yōu)于MWA。

利益沖突：所有作者均聲明無利益沖突。