雙金屬支架聯合光動力治療及靶向、免疫治療在遠端膽管癌中的應用

許博，席大勇，蒲唯高，王海云，張靜，王云鵬，何普毅，朱競雨，王博方，馬斌，陳昊，2

（蘭州大學第二醫院，甘肅 蘭州 730030，1.腫瘤外科，2.消化系統腫瘤重點實驗室）

膽管癌是指發生在左右肝管至膽總管下段的惡性腫瘤，常起源于膽管上皮細胞，根據其腫瘤所在部位可分為上段膽管癌、中段膽管癌和下段膽管癌。膽管癌常呈局部浸潤方式向周圍組織血管浸潤擴散[1]。因早期缺乏明顯的特異性癥狀，故大多數患者一經確診就已屬晚期，手術切除率低[2]，因此膽管癌患者往往生存期極短。如今以光動力治療（photodynamic therapy，PDT）為基礎的綜合治療方案有可能改善膽管癌患者預后并延長其生存時間。筆者單位近期對1 例遠端膽管癌患者行雙金屬支架聯合光動力治療及靶向、免疫治療，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 病例一般資料

患者男性，74 歲，于入院前1 個月無誘因出現納差，惡心、全身黃染癥狀，遂就診于當地醫院診斷為膽管癌，放置PTCD管行退黃治療后轉院至蘭州大學第二醫院腫瘤外科就診，入院體重36 kg。既往有冠心病史多年。查體：全身皮膚黏膜輕度黃染，無瘙癢。右上腹見PTCD穿刺引流管在位，引流管及引流袋內無異物，上腹偏左輕壓痛。入院查AFP 7.31 ng/mL（0～7.00 ng/mL），CEA 5.31 ng/mL（0～ 3.40 ng/mL），CA199 232.10 U/L（0～27.00 U/L），RBC[3.46×1012/L（4.00～5.50）×1012/L]，Hb 125 g/L（120～160 g/L），DBIL 12.0 μmol/L（0～6.8 μmol/L），ALB 33.5g/L（35.0～55.0 g/L），γ-GGT 544 U/L（0～50 U/L），PCT 0.110 ng/mL（0～0.046 ng/m L），IL-6 22.17 pg/mL（0～7.00 pg/mL）。MRCP（圖1）：膽總管十二指腸胰腺段管壁明顯增厚并強化，其以上膽總管、肝內外膽管、胰管明顯擴張。全腹部CT（圖2）：膽管引流管植入術后，膽總管、十二指腸及胰腺段管腔狹窄，其以上膽總管、肝內外膽管、胰管明顯擴張。胃鏡（圖3）：（1）胃竇黏膜病變；（2）十二指腸大乳頭炎；（3）十二指腸增生；（4）萎縮性胃炎。胃鏡病理活檢（圖4）示：幽門部：慢性萎縮性胃炎中度，慢性炎癥病變輕度，腸化輕度，局灶呈低級別上皮內瘤變，未見活動性炎癥；十二指腸球部：黏膜組織慢性炎癥輕度，間質灶狀出血。PET-CT（圖5）示：PTCD管植入狀態，縱膈及腹腔淋巴結腫大。免疫檢查點表達檢測（表1）示：PD1+CD8陽性細胞數達156個/萬個，結果呈陽性；CD3_CD19_CD14+CD16_HLA_DR陽性細胞比例77.42%，結果呈陽性。

表1 免疫檢查點檢測報告

圖1 腹部MRCP檢查（PDT術前）

圖2 腹部CT檢查（PDT術前）

圖3 胃鏡檢查（PDT術前）：胃體、胃竇部見散在點狀糜爛灶，胃竇前壁近幽門口處見一凹陷性病變，周圍黏膜增生，NBI（內鏡窄帶成像）觀察腺管開口紊亂，十二指腸降、球部黏膜充血水腫，大乳頭處充血水腫明顯，可見片狀糜爛增生灶、黏膜脫垂。

圖4 胃組織活檢病理（PDT術前）

圖5 PET-CT檢查（PDT術前）

初步診斷：遠端膽管癌？十二指腸繼發惡性腫瘤？

治療計劃：（1）對癥治療，解除患者梗阻癥狀，改善基礎營養狀況；（2）病灶局部光動力治療；（3）全身免疫治療聯合靶向治療。

1.2 治療方法

1.2.1 術前準備（光動力治療前48 h）：光敏劑皮試血卟啉注射液避光融化后，取原液0.1 mL配50 mL生理鹽水，抽取1 mL皮下注射，觀察10～15 min后皮膚無紅腫、硬結即為陰性（陽性提示光敏劑過敏）。

皮試陰性后取血卟啉注射液5 支（3 mg/kg）配250 mL生理鹽水靜脈滴注，全程心電監護，在完全避光的光動力病房進行。

囑患者外出時穿避光防護服、注射光敏劑1 個月內忌光照、禁食深色蔬果等以防光過敏反應。

1.2.2 十二指腸支架置入術并十二指腸病損光動力治療：進鏡后于十二指腸球部、降部結合處可見占位性病變，管腔狹窄90%，遂引入導絲至十二指腸，沿導絲置入波士頓金屬支架（規格：22 mm×60 mm），支架釋放良好后結束操作。

置入十二指腸支架后，于十二指腸病損處行光動力治療，光動力治療設備為半導體激光器，激光波長630 nm。采用SMA905接口光纖系統，配套光纖為球狀光纖。將球狀光纖通過內鏡置入病灶部位行光動力照射，功率700 mW，時間約12 min，能量540 J，照射后可見病變部位黏膜焦黃發白（見圖6D、E、F），退鏡結束操作。光動力治療1次/d，共治療3 d。1.2.3 內鏡下膽道支架置入術并免疫、靶向治療第1周期：胃鏡下順利找到十二指腸乳頭，遂引導絲入膽管，注射38%造影劑見膽總管及肝內膽管顯影，膽總管擴張，下段顯示不清，經導絲引入波士頓膽道金屬支架（規格：10 mm×60 mm），支架釋放良好后退鏡結束操作。

圖6 電子胃十二指腸鏡檢查（第一次PDT術中）

第1 天卡瑞利珠單抗注射液1 支（200 mg）配 100 mL生理鹽水靜滴，每4周重復用藥1次。第2天貝伐珠單抗注射液3支（300 mg）配250 mL生理鹽水靜滴，每4周重復用藥1次。

1.2.4 膽道病損光動力治療并免疫、靶向治療第2周期：內鏡下插管成功后引導絲入膽管，插管引入3 cm光纖，行光動力治療，功率800 mW，總時間 15 min，總能量720 J，術后可見病變部位變白，局部焦黃，退鏡結束操作（圖7）。光動力治療1 次/d，共治療3 d。

圖7 ERCP檢查（第二次PDT術中）

1.2.5 免疫治療聯：合靶向治療（治療方案同前，從第5 周期開始，靶向藥物貝伐珠單抗注射液劑量調整為4支即400 mg）。

1.3 治療結果

患者行十二指腸病損光動力治療后查腫瘤標志物CEA 4.89 ng/mL，CA199 129.80 U/mL，其余指標正常；1 個月后行膽道病損光動力治療后查腫瘤標志物CEA 4.47 ng/mL，CA199 51.10 U/mL，余正常。患者第1周期（3次）光動力治療后復查胃鏡（圖8）見管腔通暢。復查ERCP造影下（圖9）可見雙支架在位良好。免疫、靶向治療4周期后復查全腹部增強CT（圖10）及胃鏡檢查（圖11）提示病變穩定、無進 展。骨掃描（圖12）未見轉移征象。光動力治療后患者出現低熱，休息后自行緩解，患者經第1周期治療后出現中度貧血，考慮與藥物不良反應及自身營養狀態較差有關，積極對癥治療后血紅蛋白指標穩定在正常范圍。聯合治療后患者惡心、嘔吐、腹痛、黃疸等十二指腸梗阻、膽道梗阻癥狀完全消失，肝功能明顯好轉，食欲、精神狀態佳，體重較前略有增加（36 kg增至41 kg）。

圖8 胃鏡檢查及活檢病理圖（第一次PDT術后）

圖9 ERCP下造影圖（PDT術后）

圖10 全腹部增強CT掃描（PDT術后5個月復查）

圖11 電子胃十二指腸鏡檢查（PDT術后5個月復查）

圖12 骨掃描檢查（PDT術后5個月復查）

1.4 隨訪觀察

近期通過電話隨訪，患者精神食欲較好，無惡心嘔吐、皮膚黃染、瘙癢等癥狀。體重未見下降、營養狀況良好，第4周期免疫、靶向治療后，患者院外出現輕度脫發、胸背部散在皮疹，未見嚴重不良事件發生。目前隨訪時間超過8個月，患者病情未見明顯進展，ECOG評分達2級。RECIST評價為病情穩定。

2 討論

目前膽管癌最有效的治療方法仍是手術治療，但由于早期診斷率低、腫瘤惡性程度高、切除率低等特點，即使行根治性切除術，其5 年生存率也僅約16.5%[2]。隨著新型外科技術的發展，光動力治療（PDT）已被廣泛應用于各種腫瘤的治療當中。在PDT基礎上再輔以藥物治療，患者往往可以在避免傳統手術痛苦的同時獲得良好的治療效果，從而提高生存時間。PDT的原理在于注射入體內的光敏劑能夠特異性地聚集在惡性腫瘤細胞中，這些被特異性標記的腫瘤細胞經特定波長的激光照射后，通過光化學反應產生單態氧、自由基等一系列毒性物質，從而殺傷腫瘤細胞[3]。PDT具有適用性廣、不良反應小、傷害小、簡單易行、術后復發率低等優點[4-5]，因此廣受好評。早在2005年，Zoepf等[6]對32例不可切除膽管癌患者進行臨床研究，發現PDT聯合支架組較單純支架組中位生存期超出14個月（21個月vs7個月），而聯合組的30 d病死率為0，單純支架組為6.25%。陳士明等[7]在對11項研究、共659例患者進行的Meta分析中亦表明，PDT與單純膽管支架引流相比顯著延長了患者的生存期。而Wentrup等[8]與ParR等[9]分別對比研究了PDT聯合吉西他濱、PDT聯合替吉奧與單純PDT組的療效，兩項研究均證明了PDT聯合化療可增強療效，延長患者生存期，降低病死率。由此可見PDT在不可切除的肝外膽管癌患者中的應用可緩解患者的臨床癥狀，縮小腫瘤體積，延緩腫瘤生長，提高生活質量，進而延長患者的生存期[10]。

貝伐珠單抗是一種抗血管生成的單克隆抗體，有研究指出靶向治療聯合GEMOX（吉西他濱+奧沙利鉑）對膽管癌有明顯的療效[11]，但對于像此例中自身營養狀態差、免疫力低下而不宜行化療的患者而言，單純靶向治療亦能取得良好的效果[12]。目前國內外對于免疫治療聯合靶向治療在晚期膽管癌患者中的應用已有報道，趙海濤等[13]報道過56例進展期膽道癌使用PD-1抗體（Nivolumab或Pembrolizumab）聯合侖伐替尼（Lenvatinib）的數據，客觀緩解率為30.4%，疾病控制率為85.7%，中位無進展生存期為5.0個月，中位總體生存期為11.0個月。Lin等[14]報道了侖伐替尼聯合PD1單抗治療14例ICC患者的初步療效，客觀緩解率為21.4%，疾病控制率為92.9%，其中3例達到部分緩解，11例疾病穩定。

此病例中，置入PTCD管引流膽汁僅能緩解膽道梗阻癥狀，無法徹底解除梗阻，經我院腫瘤外科綜合評估，對患者行雙支架置入術，快速有效解決腸道、膽道梗阻癥狀以改善患者營養狀況，在此基礎上行光動力治療。一方面直接消除局部腫瘤，另一方面，已有大量文獻報道PDT可通過刺激機體促進抗腫瘤免疫反應的發生，從而間接殺傷腫瘤細胞[15]。但PDT同樣存在如光過敏、發熱、燒灼痛、穿孔、出血等并發癥[16]，因此應用光動力治療前還需要就疾病特征、患者病情及全身情況綜合考慮再行決定。在雙支架置入與光動力治療的基礎上，8周期的免疫聯合靶向治療取得了令人欣慰的療效。截止目前，患者生存時間已達11個月，相較于傳統手術后的膽管癌患者生存時間明顯延長，且患者精神、營養狀況、生活質量較入院前大大提高。用藥期間未發生嚴重不良事件，證實該聯合治療方案療效及安全性可靠。患者近兩次檢測相關腫瘤標志物較前升高（見表2），但尚未出現身體不適及相關臨床癥狀，目前多考慮免疫、靶向聯合治療周期延長所致（指南推薦用藥周期為2周，因經濟狀況等因素，患者實際用藥周期為4周）。相信未來在膽管癌的治療中，本例報道能為更多患者提供一種可供參考的方法。

表2 治療前后腫瘤標志物對比