危重先天性心臟病新生兒手術前后血清25-羥基維生素D水平與預后的相關性*

陳仁偉， 艾力夏提·阿里甫， 王海凡， 王娜， 張瑞， 賈兵

(1.海南省婦女兒童醫學中心 & 海南醫學院附屬婦幼保健院 & 兒童醫院 小兒心胸外科， 海南 海口 570300； 2.復旦大學附屬兒科醫院 心胸外科, 上海 201102)

先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)發病率為0.7%～0.8%，是兒童常見的先天性出生缺陷疾病，可導致心力衰竭、缺氧、酸中毒等[1]；部分CHD新生兒早期表現為高危重癥，如室間隔缺損(VSD)、完全性肺靜脈異位引流(TAPVC)、主動脈縮窄(COA)及肺動脈閉鎖(PA)。CHD患兒的病死率較高，需在出生后早期給予體外循環(CPB)手術治療[2-3]。維生素D屬于脂溶性維生素，由維生素D2(麥角鈣化醇)、維生素D3(膽鈣化醇)等組成，在體內重要代謝產物之一為25羥維生素D3[25-hydroxyvitamin D,25-(OH)D3]，可進一步羥化為有生物活性的類固醇激素[1,25(OH)2D3]，從而調節機體鈣磷代謝水平，并參與機體防御、炎性反應、免疫系統分化調節等病理生理過程[4]。調查顯示，目前世界上仍有50%人群有維生素D缺乏或不足，即使健康兒童也存在維生素D輕度缺乏[5]。有研究發現，CHD患兒維生素D缺乏癥與再次發生心血管功能障礙等關聯[6]，目前國內關于接受手術的危重CHD新生兒術后血清25-(OH)D變化特點的研究甚少，因此，本文對60例新生危重CHD患兒手術前后25-(OH)D水平進行分析，并探討25-(OH)D水平與危重CHD患兒預后的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年5月—2020年6月收治的60例危重CHD新生兒手術資料。納入標準：(1)經心臟彩超證實為危重CHD；(2)手術矯正日齡≤28 d，符合CPB下CHD手術指征，在本中心接受手術；(3)術前相關資料齊全，術前肝腎功能正常，無凝血功能障礙。排除標準：(1)合并感染、腫瘤、肝臟、腎臟與內分泌系統疾病、中樞神經系統疾病或其他心臟病；(2)急診或二次手術患兒；(3)治療過程未結束時監護人放棄治療。60例CHD新生兒男34例、女26例，日齡0～28 d、平均(14.15±1.52)d，早產兒11例、足月兒49例， TGA合并IVS 13例、TGA合并VSD 5例、VSD 15例、TAPVC 12例、COA合并VSD 15例。

1.2 方法

1.2.1手術治療方法 均在CPB下進行手術治療，采用Stockert Ⅳ型人工心肺機、新生兒膜肺Dideco Lilliput 901及內徑6 mm的動脈輸血管、靜脈回流管和泵管，泵中加預沖液(乳酸林格液150～200 mL，20%人血白蛋白50 mL，新鮮全血或濃縮紅細胞0.5～1.5 U，冰凍血漿50～100 mL，總預充量為350～500 mL)。CPB降溫與復溫過程中緩慢均勻進行，水溫與血溫相差<10 ℃。CPB中應用常規超濾及改良超濾，維持循環中紅細胞比容(Hct)在0.25～0.30，復雜手術應用低溫低流量15～30 mL/(kg·min)灌注，必要時予以深低溫停循環(DHCA)，心肌保護采用心臟灌注液(HTK)或含血冷晶體停搏液順行灌注。

1.2.2血清25-(OH)D水平測定 于術前(T1)、術畢(手術結束轉入CCU時，T2)及術后24 h(在CCU后24 h，T3)抽取新生兒空腹靜脈血2 mL，置于真空管，震蕩搖勻后置入37 ℃水浴，3 000 r/min離心5 min分離血清，-80 ℃凍存待檢。采用羅氏全自動電化學儀、離心機、微量加樣器、25-(OH)D3檢測試劑盒(購自上海梵態生物科技有限公司，批號FT-e10298)，以雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗測定血清25-(OH)D3水平代表機體總維生素D水平。根據T3時點維生素D水平將患兒分為缺乏組、不足組及正常組，維生素D缺乏程度的判斷參照文獻[7]，正常為25-(OH)D水平>30 μg/L、不足為25-(OH)D水平20～30 μg/L、缺乏為25-(OH)D水平≤19 μg/L，缺乏率=缺乏例數/總例數×100%，對T1時不同缺乏程度的患兒基線資料進行分析，包括年齡、體質量、缺損面積、性別、先天性心臟手術風險調整-1(RACHS-1)評分、診斷類型，其中RACHS-1評分將CHD患兒手術風險分為6個風險級別，記1～6分，診斷類型分為紫紺、非紫紺。

1.2.3血管活性藥物(VIS)評分[8]VIS評分=多巴胺[μg/(kg·min)]+多巴酚丁胺[μg/(kg·min)]+10×米力農+100×腎上腺素[μg/(kg·min)]+100×去甲腎上腺素[μg/(kg·min)]+10 000×垂體后葉素(U/(kg·min)]。評分1次/h，統計新生兒術后第1個24 h內平均VIS評分。

1.2.4預后評估 記錄患兒術后預后情況，包括術后24 h內胸液量、尿量、機械通氣時間、ICU時間、住院時間、住院期間不良事件(死亡、腹膜透析、二次開胸、肺部感染等)。

1.3 統計學分析

2 結果

2.1 血漿25-(OH)D水平

結果顯示，新生危重CHD患兒T2、T3時25-(OH)D水平低于T1時點，維生素D缺乏程度高于T1時點，差異有統計學意義(P<0.05)；但T2時點與T3時點的25-(OH)D水平及維生素D缺乏程度比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 危重CHD新生兒CPB手術前后血清25-(OH)D水平Tab.1 Changes of serum 25-(OH)D levels among neonates with critical CHD before and after surgery

2.2 不同維生素D水平患兒基線資料比較

結果顯示，T1時點維生素D缺乏、不足及正常患兒的年齡、體質量、缺損面積、性別、RACHS-1評分及診斷類型比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同維生素D水平患兒基線資料比較Tab.2 Comparison of baseline data among neonates with critical CHD of different vitamin D level

2.3 危重CHD新生兒VIS評分與維生素D水平的相關性

結果顯示， 危重CHD新生兒術后24 h內最大VIS評分為(31.75±3.28)分，相關分析結果顯示，T2及T3時點25-(OH)D水平與24 h內最大VIS評分呈負相關(r=-0.615、-0.529，P<0.05)，T2及T3時點維生素D缺乏程度與24 h內最大VIS評分呈正相關(r=0.466、0.368，P<0.05)，24 h內最大VIS評分與T1時的維生素D水平無相關性(P>0.05)。見表3。

表3 危重CHD新生兒VIS評分與維生素D水平的相關性Tab.3 Relationship between VIS score and vitamin D level in neonates with critical CHD

2.4 維生素D水平對預后的影響

結果顯示，危重CHD新生兒術后24 h內維生素D缺乏組、不足組、正常組胸液量、尿量、機械通氣時間、不良事件發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)，缺乏組ICU時間、住院時間較不足組和正常組延長，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 術后24 h維生素D水平對預后的影響Tab.4 Effect of vitamin D level at 24 h after surgery on

3 討論

危重CHD新生兒一般會在出生后出現嚴重臨床癥狀，若未能及時給予合理和有效的治療，早期將有較高的病死率[9-10]。維生素D在體內的代謝產物25-(OH)D3可活化為1,25(OH)2D3，組成固有免疫的第一道防線，國外Mokhtar等[11]埃及病例對照研究發現，母親維生素D水平和維生素D受體基因多態性是后代CHD的危險因素，國內徐亞利[12]發現，反復呼吸道感染兒童體內血清維生素D缺乏也對其有不利影響。危重CHD新生兒有獨特的生理學特點，其體內液體管理、電解質平衡、內分泌變化和營養支持均與年長兒、非危重CHD新生兒存在差別，圍術期需要尤其留意[13-14]，因此分析危重CHD新生兒術后維生素D水平狀況及其與預后的關系有重要意義。

有研究發現，復雜性CHD患兒維生素D缺乏癥發生率較高，為72.46%[15]；張海[16]報道78例CHD患兒血清25-(OH)D3水平為(18.92±9.17)μg/L，其中正常32.05%、不足48.72%、缺乏19.23%。本次研究發現，危重CHD新生兒在T1時25-(OH)D水平為(21.78±2.29)μg/L，其中缺乏、不足、正常分別占18.33%、51.67%、18.33%，與上述報道比例有一定差異，可能與研究對象的病情嚴重程度等因素有關，但新生兒在術前普遍存在有維生素D缺乏或不足，這可能是因為危重CHD患兒易出現缺氧、營養不良與心功能不全有關，此外該類患兒外出活動減少也會使陽光照射減少，導致維生素D不足或缺乏。

本研究發現，危重CHD新生兒T2、T3時25-(OH)D水平低于T1時，T2與T3時25-(OH)D水平無差異，且T2、T3時的維生素D缺乏程度較T1時增加，表明危重CHD新生兒在CPB術后維生素D水平有下降趨勢，可能與CPB手術中機械通氣、有創操作等有關[17]。Abou等[18]也發現，CHD新生兒在CPB后的維生素D水平下降，在術后即刻、術后24 h 25-(OH)D水平分別為(19.0±5.8)μg/L、(19.5±6.6)μg/L，均低于術前(21.3±8.0)μg/L，本研究結論與之一致，該研究還發現25-(OH)D下降主要是在25-(OH)D水平足夠的患兒中觀察到，在對游離的25-(OH)D進行檢測又出現相似結果，但本研究受條件限制未做此方面的觀察，后期值得進一步深入研究。

Dohain等[19]在分析小兒心臟手術后的血清維生素D狀況及其與臨床結局的關系時發現，術后即刻維生素D缺乏率達91.3%，術后25-(OH)D下降42.03%，術后24 h內較低的25-(OH)D與較高的VIS評分相關(r=-0.259，P=0.03)，本研究也發現CHD患兒術后24 h內最大VIS評分為(31.75±3.28)分，相關分析顯示T2、T3時25-(OH)D水平與24 h內最大VIS評分呈負相關，維生素D缺乏程度與24 h內最大VIS評分呈正相關，與上述研究結果相近，表明接受CPB心臟手術的CHD患兒術后維生素D含量降低，可能與增加正性肌力支持有關。維生素D水平也可能與疾病種類、手術時間、輸血量等、機械通氣、有創操作等因素有關，本次未對這些因素進行分析，是否會影響研究結論的得出后期值得進一步探究。維生素D是一種多效激素，對鈣穩態具有重要作用，不僅可調節鈣及磷的穩定，也能調節免疫系統、預防腫瘤[20]，而在CPB下正性肌力支持率升高，會導致兒童維生素D急劇下降，董彥博等[21]也提出鈣劑及維生素D對CHD術后雞胸等并發癥有預防作用。

本研究也對不同維生素D患兒的預后情況進行分析，發現術后24 h內維生素D缺乏組、不足組、正常組胸液量、尿量、機械通氣時間、不良事件發生率比較差異無統計學意義，而缺乏組ICU時間、住院時間較不足組和正常組延長，表明危重CHD患兒在術后維生素D缺乏及不足現象可能延長其ICU時間、住院時間，應在術后24 h內及時補充維生素D以幫助改善患兒心臟功能，促進患兒術后恢復。在維生素D補充制劑的選擇方面，維生素D3制劑優于維生素D2，且口服優于注射，需要一次性大劑量補充維生素D時，劑量宜控制在15～20萬單位是安全的，但也需注意，對嚴重缺乏維生素D的危重癥患兒，過早給予大劑量維生素D補充可能會增加其病死率，因此治療時也需更慎重[22]。受研究條件限制，本次未分析補充維生素D與否對術后治療時間的影響，后期可進一步開展研究。

綜上所述，危重CHD新生兒術后存在維生素D缺乏或不足現象，這一改變可能與CPB術中正性肌力支持率升高有關，并對患者預后有一定影響，需考慮實際情況及時為患兒補充維生素D。