還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿對急性藥物性肝損害患者CRP IL-6 PCT及肝功能的影響

李聰穎，楊占江，杜廣清

(北京市首都醫科大學附屬北京康復醫院康復藥學中心, 北京 100144)

藥物性肝損傷是指藥物在治療過程中造成的肝臟損傷，又被臨床稱為藥物性肝病。隨著我國醫藥市場的進一步發展，治療疾病的各種藥物層出不窮，給患者的治愈帶來希望。但是也有部分藥物在治療疾病過程中會對肝臟造成不同程度的損害，其發病率在臨床上呈逐年上升趨勢[1]。經統計發現，目前醫藥市場約有3萬種藥品，其中存在潛在的肝毒性高達1100多種，尤其是化療藥物，極易損害肝臟結構及其功能，譬如肝臟細胞變性、壞死、脂肪組織轉化等，均會影響患者的持續治療，甚至降低其生存率。目前臨床上采用還原型谷胱甘肽治療藥物性肝損害，但經實踐發現，其療效欠佳[2]。有學者建議，與多烯磷脂酰膽堿聯合治療，以此增強療效，但臨床上關于還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿聯合治療的研究較少，尚不清楚兩者聯合治療，是否能夠改善肝功能及減輕炎癥水平，故本次選取68例急性藥物性肝損害患者進行研究，旨在探討還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿對CRP，IL-6、PCT及肝功能的影響。現將其報告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:研究2018年1月至2020年1月診治的68例急性藥物性肝損傷患者的臨床資料，根據納入排除標準進行1∶1配對分為對照組與觀察組，各34例。納入標準：①符合“藥物性肝損傷基層診療指南(2019年)”[3]中關于急性藥物性肝損傷的診斷標準；②年齡>18歲；③ALT或TBIL含量為標準值的2倍以上；④認知功能正常，對本次使用藥物無禁忌癥及過敏史。排除標準：①由酒精性、病毒性肝炎所引起的肝功能受損；②伴有嚴重惡性腫瘤，譬如胃癌、肺癌等；③伴有嚴重認知功能障礙。68例受檢人員中男性35例、女性33例；年齡范圍41～72歲；BMI指數18～23；合并癥：高血壓共23例、糖尿病共20例、冠心病共11例、高脂血癥共14例。兩組一般資料比較齊同(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:對照組給予還原型谷胱甘肽(生產商：綠葉制藥集團有限公司；國藥準字：H20030002；規格：0.6g)治療，一次劑量1.8g，溶于0.9%氯化鈉注射液(生產商：石家莊四藥有限公司；國藥準字：H13023201；規格250mL:2.25g)250mL，靜脈滴注，1次/d。療程為8周。觀察組予以還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿(生產商：成都天臺山制藥有限公司；國藥準字：H20057684；規格：5mL/232.5mg)治療。還原型谷胱甘肽同對照組一樣。多烯磷脂酰膽堿一次劑量為465mg，溶于5%葡萄糖注射液(石家莊四藥有限公司；國藥準字：H13022474；規格：250mL∶12.5g)250mL，行靜脈滴注，1次/d。療程為8周。

1.3觀察指標:①評估兩組C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、總膽紅素(total bilirubin,TBIL)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate aminotransferase,AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(gamma glutamyl transpeptidase,GGT)、總膽汁酸(Total bile acid,TBA)。清晨空腹狀態下抽取靜脈3mL行生化檢測。其中，CRP采用酶聯免疫吸附法試劑盒檢測；IL-6與PCT采用羅氏免疫分析試劑盒檢測；TBiL、ALT、AST、GGT、TBA采用日立7600全自動生化分析儀及其配套試劑檢測。②評估兩組患者的不良反應(過敏性皮疹、胃部不適、腹瀉)。③評估兩組患者的MELD評分、Child-Pugh評分，MELD評分公式：R=9.6×In(肌酐mg/dI)+3.8×In(膽紅素mg/dI)+11.2×In(INR)+6.4×病因(以膽汁淤積性和酒精性肝硬化為0，以其他原因為1)。R值越高表示風險越高，生存率越低。Child-Pugh評分：評分內容包括一般狀況、腹水、膽紅素、白蛋白、凝血酶原時間等，總分值為0～15分，以<5分表示正常，以5～6分表示A級(預后較好)，7～9分表示B級，10～15分表示C級(預后差)。

2 結 果

2.1CRP、IL-6、PCT比較:重復測量分析顯示，兩組CRP、IL-6、PCT的時點間、組間差異及時間與分組的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。簡單效應LSD-t成對比較顯示，治療前，兩組CRP、IL-6、PCT比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的CRP、IL-6、PCT低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組CRP IL-6 PCT比較

2.2肝功能指標比較:重復測量分析顯示，兩組TBiL、ALT、AST的時點間、組間差異及時間與分組的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。簡單效應LSD-t成對比較顯示，治療前，兩組TBiL、ALT、AST比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的TBiL、ALT、AST低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組TBiL ALT AST比較

2.3GGT、TBA比較:重復測量分析顯示，兩組GGT、TBA的時點間、組間差異及時間與分組的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。簡單效應LSD-t成對比較顯示，治療前，兩組GGT、TBA比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的GGT、TBA低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組GGT TBA比較

2.4不良反應比較:觀察組不良反應總發生率為11.76%，與對照組齊同(χ2=0.159,P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應比較n(%)

2.5預后分析:重復測量分析顯示，兩組MELD評分、Child-Pugh評分的時點間、組間差異及時間與分組的交互作用均有統計學意義(P<0.05)。簡單效應LSD-t成對比較顯示，治療前，兩組MELD評分、Child-Pugh評分比較無顯著差異(P>0.05)；治療4周、8周后，觀察組的MELD評分、Child-Pugh評分低于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組MELD評分Child-Pugh評分

3 討 論

藥物性肝損傷在臨床上具有較高的發生率，例如化療藥物，在病灶組織與正常組織中沒有較高的識別度，能在殺滅腫瘤細胞的同時殺滅周圍正常組織及其細胞。其中，肝臟作為人體分解及代謝藥物的主要器官，在應用化療藥物過程中極其容易被波及，繼而對肝臟造成不同程度的損害[4,5]。另外，中藥材、抗結核藥、抗微生物藥及解熱鎮痛藥等，也會對肝臟造成損害。藥物性肝損害多表現為急性，可在短時間內引起急性肝功能衰竭。進一步分析發現，與藥物或代謝產物在肝臟內直接損傷線粒體、微粒體具有密切關系。也有研究表示，相關性藥物能通過CYP45代謝產生毒性物質，譬如親電子基、自由基、氧基等，導致胞質膜與細胞器發生脂質過氧化，破壞膜功能，引起酶功能損害，誘發肝細胞壞死[5]。按照其發病機制可分為兩大類，分別為中毒性肝損害與特異性肝損害。第一種引起的肝損害與藥物劑量具有直接關系，具有可預測性；第二種是藥物本身的半抗原與肝細胞中特異蛋白質結合形成的抗原，經激活免疫系統引起的肝損害，與藥物劑量無關，具有不可預測性特點[6]。

目前臨床上針對急性藥物性肝損傷采用還原型谷胱甘肽治療，為臨床常用的保肝藥物之一。機體在正常情況下，無需額外補充還原型谷胱甘肽，因其是細胞質自然合成的一種肽，廣泛分布于機體各個器官[7]。但在病理狀態下，譬如藥物性肝損傷，因自由基等毒素的增加會對肝細胞造成破壞，繼而減少還原型谷胱甘肽含量，導致其生成不足，無法維持細胞生物功能，引起全身性功能下降及損害。基于此，為該類患者補充還原型谷胱甘肽顯得尤為重要。通過減輕及中止組織細胞的損害，改變病理生理過程。也有學者建議采用多烯磷脂酰膽堿治療，同樣為臨床常用的保肝藥物，通過與肝細胞膜、細胞器膜結合，增加細胞膜流動性與跨膜轉運系統活性，修復受損的肝細胞膜及提升酶的活力，促使肝細胞再生，減輕脂肪的壞死[8]。另外，還能調節肝臟能量的平衡，抑制膠原生成，減少自由基的產生，對減輕肝細胞的損傷，延緩肝纖維化及肝硬化的轉變具有重要意義，故此在臨床上得到廣泛應用及推廣。

在本研究結果顯示，68例急性藥物性肝損傷患者經上述藥物治療后，肝功能指標比治療前得到明顯下降，充分說明了還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿具備保護肝細胞的作用。但觀察組改善程度更大，即治療后，TBiL、ALT、AST比對照組下降更加顯著。經分析發現與還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿應用具有直接關系，因兩種藥物的作用機制不同，聯合應用可發揮協同作用，通過加大對脂質代謝的影響，以及對肝細胞膜修復的力度，繼而發揮保護肝臟組織的作用，對避免肝細胞脂肪變性、壞死具有重要意義。另外，在MELD評分、Child-Pugh評分中也可看到，兩組患者比治療前均得到改善，從中表示兩組患者經治療后肝臟儲備功能得到明顯改善。其中，MELD評分與Child-Pugh評分是臨床評估藥物性肝損害患者預后的重要指標[9]。從中可看到，治療后，觀察組的MELD評分、Child-Pugh評分相比對照組更低，由此說明觀察組的肝臟功能改善更大，預后更好，即生存率更高。

有研究表示，炎癥因子參與了急性藥物性肝損害的發生及發展，因肝細胞的損傷、破壞會在一定程度上過度激活氧化應激反應，繼而導致炎癥細胞因子的異常釋放，而炎癥細胞的大量合成及分泌，又能對肝細胞造成直接損傷，且在肝臟局部分泌大量的炎癥細胞，進一步加重炎癥反應[10]。在研究結果中可看到，兩組患者治療前的CRP、IL-6、PCT顯著高于正常值，但經治療后，其水平得到明顯下降。分析為，還原型谷胱甘肽具有抗炎性反應作用，通過抑制機體的多種炎性細胞因子，減輕炎性反應對肝細胞的損害。另外，與多烯磷脂酰膽堿的聯合應用，能夠抑制炎癥反應的過度激活，因此觀察組的CRP、IL-6、PCT水平下降更為顯著。此外，還原型谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿聯合使用，還能抑制肝纖維化的發生。在研究結果中可看到，治療后，觀察組的肝纖維化指標顯著低于對照組。與曹智麗等[11]學者研究結果一致。且安全性高，兩組患者均出現嚴重不良反應。

綜上所述，還原型谷胱甘肽聯合多烯磷脂酰膽堿治療，既能修復肝功能，又能降低炎癥反應，應用價值可觀。