孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應文獻分析

唐 靜，丁 倩，閆素英*

0 引言

孟魯司特(Montelukast)是一種選擇性的白三烯受體拮抗劑，對I型半胱氨酰白三烯(Cysteinyl leukotriene 1，CysLT1)受體有高度的親和性和選擇性，能有效地競爭性抑制CysLT1與其受體結(jié)合。研究表明，孟魯司特鈉不僅能有效控制哮喘癥狀，改善哮喘患者肺功能，降低氣道高反應性，還具有抑制氣道重塑及抗肺纖維化、抗氣道炎癥的作用。故本品在臨床上廣泛用于哮喘的預防和長期治療，以及減輕過敏性鼻炎引起的癥狀[1-2]。隨著孟魯司特鈉的應用日趨廣泛，其不良反應也日益凸顯，同時也越來越受到人們的重視[3]。2020年3月4日，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布黑框警告：孟魯司特鈉可誘發(fā)嚴重的神經(jīng)精神不良事件，并建議其不應作為輕度過敏性鼻炎的首選治療方法[4]。為進一步探究孟魯司特鈉導致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應的規(guī)律和特點，筆者查閱國內(nèi)外相關個案報道，并進行整理研究，以期為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索CNKI、萬方和PubMed數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫以“孟魯司特”、“順爾寧”、“不良反應”、“神經(jīng)精神系統(tǒng)”、“興奮”、“睡眠障礙”、“抑郁癥”、“自殺”為檢索詞，英文數(shù)據(jù)庫以“montelukast”、“singulair”、“adverse reactions”、“neuropsychiatric symptoms”、“excitement”、“sleep disorder”、“depression”、“suicidality”為檢索詞，采用主題詞與關鍵詞相結(jié)合的方式，檢索時限均為1997年至2020年3月31日，搜集國內(nèi)外醫(yī)藥期刊等公開發(fā)表的有關孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應的病例報道。進一步篩選文章，排除無不良反應發(fā)生過程描述的臨床研究及綜述性文獻、重復報道病例、用藥劑量過大引起不良事件的病例以及無法查閱全文的文獻。

1.2 分析方法 采用回顧性研究方法，應用Excel軟件統(tǒng)計患者的年齡、性別、神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史、孟魯司特鈉用法用量、ADR發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、處理方法以及預后，探討孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應發(fā)生的臨床特點及可能機制；采用SPSS24.0統(tǒng)計軟件的Fisher確切概率法，比較有無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的兩組人群的暴露時間差異性，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻基本情況及患者信息 共檢索到438篇相關文獻，閱讀文獻題目、摘要或原文，篩選得到76篇，排除重復文獻5篇、用藥劑量過大引起不良事件的病例4例、無法查閱原文的文獻3篇、臨床研究和綜述44篇，最終納入21篇文獻，其中中文文獻12篇，英文文獻9篇，共包含29個病例報告。研究對象包括各年齡段人群，最小1歲，最大86歲；18歲以下年齡段病例居首位，有16例，占55.17%。男16例(55.17%)，女13例(44.83%)，男女比為1.23∶1，具體情況見表1。

續(xù)表

2.2 孟魯司特鈉用藥情況及不良反應的發(fā)生時間 29例患者中，孟魯司特鈉的用藥原因多與哮喘的治療與控制有關，有26例，占89.66%；1例用于過敏性咳嗽，為藥物卡托普利引起，其余2例為慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作，這3例患者的用藥原因不符合說明書適應證。不良反應出現(xiàn)時間最短為30 min，最遲長達2年6個月，具體情況見表1。7例患者有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史或家族史，與無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的人群相比，暴露時間的差異沒有統(tǒng)計學意義，具體情況見表2。

表2 有無神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的兩組人群暴露時間比較(例)

2.3 不良反應臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸 納入的29例患者中，神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應主要表現(xiàn)為攻擊性行為、異常興奮、焦慮、抑郁、注意力不集中、幻覺、夢游、失眠、夜夢異常、精神運動過激、自殺傾向、抽搐、頭暈、頭痛、四肢麻木。其中19例患者出現(xiàn)不同程度的睡眠異常，占65.52%。有神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病史的患者，不良反應主要表現(xiàn)為病情復發(fā)或加重，與無此類疾病史的人群相比，可能造成更加嚴重的后果：1例36歲的支氣管哮喘合并抑郁癥的女性患者，孟魯司特鈉治療8 d后出現(xiàn)了較明顯的自殺傾向[8]；1例59歲的女性患者，使用孟魯司特鈉3 d后，抑郁加重[23]；1例78歲的女性躁郁癥患者，在支氣管哮喘急性加重期服用孟魯司特鈉治療1周后，出現(xiàn)了迫害妄想癥狀[24]。除1例患者給予減量外，其余均停藥處理，其中有2例患者給予了相應的對癥處理；除1例患者轉(zhuǎn)歸不詳，其余患者不良反應癥狀均消失，有17例患者明確在1周左右的時間內(nèi)出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，見表1。

3 討論

3.1 不良反應與患者年齡、性別的關系 本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，18歲以下兒童所占的比例最高，與Aldea等[26]的研究一致，這表明在臨床實踐中，兒童出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)ADR的可能性比預期更大。其原因可能為：①有小部分孟魯司特鈉可以通過血腦屏障，而兒童血腦屏障發(fā)育不完善，藥物易通過血腦屏障而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應，進而導致行為異常[6]；②臨床實驗中，確定發(fā)病率所需的隨機對照試驗很少包括兒科患者；③在臨床實踐中接受孟魯司特治療的兒童可能與臨床研究中的兒童有所不同[27]。雖然我們的統(tǒng)計結(jié)果表明，發(fā)生不良反應的兒童比例高于成人、男性比例高于女性，但是由于樣本量較小，因此該不良反應的發(fā)生與年齡、性別的關系還需要進一步研究。

3.2 不良反應的發(fā)生時間 孟魯司特鈉的藥品說明書提示：薄膜衣片和咀嚼片的達峰時間分別為3 h和2 h，兩種劑型的半衰期均為2.7～5.5 h，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)時間約為13.5～27.5 h。吳濤等[6]的研究顯示，患兒在2 h左右發(fā)生不良反應的原因可能與藥物的血漿濃度在此時達峰有關。本研究中，有3例患兒在2 h左右發(fā)生不良反應。我們還發(fā)現(xiàn)，在1 d內(nèi)發(fā)生不良反應的患者占24.1%，這些患者在藥物達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度之前就出現(xiàn)了不良反應。孟魯司特鈉引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應的發(fā)生時間和藥代動力學特點的關系需要進一步探究。現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，該類不良反應的發(fā)生時間跨度很大，我們建議在服用孟魯司特鈉初期密切監(jiān)測患者的精神神經(jīng)狀態(tài)，而對于長期服藥的患者，若出現(xiàn)了神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常，也不能排除是由孟魯司特鈉引起的可能性。

3.3 不良反應的臨床表現(xiàn)及處理措施 29例患者中，輕者僅表現(xiàn)為心情煩躁、興奮、失眠，嚴重者可表現(xiàn)為抽搐、攻擊行為、抑郁癥狀，最嚴重的可導致自殺傾向。最常見的不良反應為睡眠障礙，表現(xiàn)為入睡困難、夢境異常、睡眠不安及失眠等癥狀，與Marchand等[28]的研究結(jié)果相似。對于有精神性疾病史的患者，在使用孟魯司特鈉改善哮喘癥狀時，應密切關注該藥引起的精神異常現(xiàn)象，若出現(xiàn)精神癥狀的復發(fā)或加重，應考慮可能與孟魯司特鈉有關，并及時給予處理。兒童中出現(xiàn)興奮、躁動癥狀的比例達75%，而成人僅為23.08%。de Vries等[29]認為，兒童躁動發(fā)生率較高的原因可能因為兒童的精力更加充沛，而孟魯司特鈉正在緩解過敏的癥狀，父母可能將其解釋為異常或攻擊性行為；李文靜等[30]認為，有可能是因為兒童表達能力差，不會描述其他癥狀。這提示我們應對服用孟魯司特鈉的兒科患者給予較多專注，當患兒出現(xiàn)異常興奮等行為時，要考慮到藥物不良反應發(fā)生的風險，提醒醫(yī)護人員引起重視，以免產(chǎn)生更為嚴重的危害。

本次調(diào)查，除1例轉(zhuǎn)歸不詳外，其他患者在停藥或減量后不良反應癥狀均得到緩解，與李文靜等[30]的臨床研究基本一致，說明停藥是處理該不良反應的主要措施。而在FDA的警告[4]和Wallerstedt等[27]的研究中也有停藥后癥狀未緩解的病例，但并未給出進一步的處理建議。因此，我們建議，患者在服用孟魯司特鈉期間若出現(xiàn)任何新的神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀或原有癥狀加重，均應立即停藥并盡快就醫(yī)。

3.4 孟魯司特鈉致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應的發(fā)生機制 有研究表明，大腦中存在CysLT1受體，并且在特定病理條件下該受體的表達會增加[31]。動物實驗證實，小部分孟魯司特鈉可跨過血腦屏障而進入腦組織中[6,12]。Haarman等[32]認為，孟魯司特鈉可引起較高的血腦通透性，并抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生。Calapai等[3]推測，特異性阻斷CysLT1是孟魯司特鈉引起神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應的原因。還有學者認為，當孟魯司特鈉與CysLT1受體結(jié)合時，會產(chǎn)生一氧化氮(Nitric oxide,NO)，而NO對腦組織有毒性作用[33]。然而Biber等[34]和Wang等[35]的研究卻認為，孟魯司特鈉可能引起血腦屏障通透性的抑制，Lynch等[36]的研究表明，大腦并不表達白三烯受體，因此上述機制有待進一步研究證實。孟魯司特鈉導致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應的機制雖然尚不明確，但基于臨床報道的病例數(shù)量和不良反應表現(xiàn)形式愈發(fā)增多，臨床用藥時加以警惕是十分必要的。

4 小結(jié)

應用孟魯司特鈉可誘發(fā)神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應，但其發(fā)病機制未明，還需要進一步研究。由于該不良反應可能導致患者的精神狀態(tài)不穩(wěn)定，建議醫(yī)生在開具處方時，仔細詢問患者的精神疾病史，考慮收益和風險，制定最為安全有效的用藥方案。孟魯司特鈉誘發(fā)的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應可以發(fā)生于各個年齡段，且暴露時間長短不一，建議所有患者在服用該藥期間，若發(fā)生神經(jīng)精神系統(tǒng)的異常反應，應及時就醫(yī)，給予處理。