注射用兩性霉素B脂質體致嚴重貧血、血小板減少、低鉀血癥1例

梁曉宇，曹譯丹，宋燕青，馬 潔

1 臨床資料

患者,男,31歲,主因發熱1月余,于2020年1月3日于我院門診就診,以“發熱原因待查”收入我院。否認既往高血壓史、糖尿病史、冠心病史,無輸血史,無食物及藥物過敏史,預防接種史不詳,無手術史,無外傷史,無外地久居史,無吸煙史,有機會性飲酒史。入院查體:T 37.4 ℃,P 122次/min,R 18次/min,BP 133/79 mmHg。意識尚清,雙側瞳孔等大同圓,直接及間接反射存在;全身淺表淋巴結未觸及腫大,扁桃體雙側無腫大,發音清晰。雙肺呼吸音粗,未聞及干濕性啰音。心律齊,未聞及雜音。腹部平坦,腹軟,無肌緊張,無壓痛及反跳痛,腸鳴音正常。神經查體示:頸項強直(+),腱反射正常,四肢肌力、肌張力正常,Babinski征、Kernig征陰性,其余神經查體未見明顯異常。輔助檢查:(2019年12月22日,北華大學附屬醫院)腦彩超、頸彩超未見異常。肺CT:左肺上葉尖后段、右肺上葉外側段多發異常密度影,考慮炎性病變,建議治療后復查。HIV(人類免疫缺陷病毒)核酸檢測:HIV陽性;血培養示:新型隱球菌;(2019年12月31日,北華大學附屬醫院)C反應蛋白:30.1 mg/L，白蛋白28 g/L。ANA系列、pANCA、心肌酶、甲功五項、抗酸檢測、呼吸道病原體七項、流感病毒(甲型、乙型)檢測陰性。(2019年1月2日,我院)腰椎穿刺術結果:腦脊液壓力>330 mmH2O;腦脊液涂片:新型隱球菌;腦脊液常規:白細胞總數14.0×106/L。診斷:新型隱球菌感染、HIV陽性、隱球菌性腦膜炎。給藥方案:首日(1月3日)靜脈滴注兩性霉素B脂質體(Liposomal amphotericin B,L-AmB)注射劑(商品名:鋒克松,規格:10 mg/支,廠家:上海上藥新亞藥業有限公司,生產批號:190410)10 mg,次日給予30 mg,第3日給予50 mg,第4日增至70 mg,并以此劑量維持治療(累積劑量1 000 mg),為預防L-AmB不良反應的發生,采用避光輸注、滴速控制在 20～30滴/min,同時聯合20%甘露醇注射液降低顱內壓治療。患者使用L-AmB 6 d后(1月9日),出現紅細胞、血紅蛋白、血小板及鉀離子降低,紅細胞最低降至0.98×1012/L,血紅蛋白最低降至30 g/L,血小板最低降至37×109/L、鉀離子最低降至2.77 mmol/L。1月13日貧血進行性加重,停用L-AmB,調整為氟康唑400 mg/d 維持治療,繼續應用甘露醇降低顱內壓,先后共輸注同型紅細胞懸液共15 U,氯化鉀29 g,注射用重組人白介素-11 15 mg對癥支持治療,血紅蛋白升至72 g/L、血小板升至42×109/L,K+升至3.62 mmol/L,見表1。患者于1月20日病情好轉出院。

表1 血常規檢查結果

2 討論

HIV感染者或艾滋病(AIDS)患者由于感染了HIV,免疫功能受到嚴重破壞,對抗各種病菌的能力極度下降,容易并發一系列機會性感染及腫瘤,嚴重者可導致死亡。其中,深部真菌感染是HIV感染者/AIDS患者最常見的并發癥之一,其感染的病原體大多為馬爾尼菲青霉菌、新型隱球菌和白色念珠菌等真菌,病死率高[1]。

本患者HIV感染合并隱球菌性腦炎,給予L-AmB并逐漸加量,6 d后相繼出現紅細胞、血紅蛋白、血小板減少、低鉀血癥,遂立即停藥,并積極對癥治療,患者血紅蛋白、血小板、血鉀明顯好轉。

首先,患者入院檢查血紅蛋白、血小板、鉀離子均正常,無其他基礎疾病,而血紅蛋白、血小板減少、低鉀血癥并不是HIV陽性患者常見的伴隨疾病,故考慮與患者本身疾病關系不大。

其次,本患者停用L-AmB后,先后輸注同型紅細胞混懸液、氯化鉀對癥支持治療,不良反應明顯緩解,不良反應的發生與使用L-AmB有明顯的時間相關性。

再有,患者應用L-AmB前后均應用了20%甘露醇注射液,甘露醇注射液所致不良反應臨床上時有報道[2-5],亦有相關報道甘露醇導致低鉀血癥,但患者停用L-AmB后一直應用甘露醇注射液,且經對癥治療后,血鉀恢復正常;而且低鉀血癥亦是兩性霉素B常見不良反應,兩性霉素B主要導致鉀離子排泄增加,而引起低鉀血癥,故考慮甘露醇引起低鉀血癥可能性不大。雖氟康唑注射液臨床有報道引起血小板減少[6],但氟康唑注射液是在停用L-AmB后開始應用,并且經過對癥治療后,癥狀逐漸恢復過程中一直使用,故不考慮此不良反應為氟康唑注射液引起。

根據藥物不良反應 Naranjo 概率量表,對兩性霉素B脂質體進行評分,結果見表 2,考慮患者嚴重貧血、血小板減少、低鉀血癥與兩性霉素B脂質體“很有可能”相關。即該患者引起嚴重貧血、血小板降低、低鉀血癥很可能是兩性霉素B脂質體引起。

表2 兩性霉素B脂質體引起嚴重貧血、血小板減低、低鉀血癥的Naranjo評分

兩性霉素B(Amphotericin B,AmB)屬多烯類抗真菌藥[7],是治療大多數深部真菌感染的首選藥物,但因其在治療劑量下產生嚴重的不良反應,使其在臨床中的應用受限。其制劑經脂質體包裹后增加了對真菌細胞膜內麥角固醇的親和力,降低了對哺乳動物細胞膜膽固醇的親和力,改變被包封藥物的體內分布,從而提高了其抗菌活性,且很大程度上降低了對宿主器官的損傷[8]。但目前國內L-AmB制劑工藝欠佳,療效并不完全優于AmB,同樣難以耐受高劑量或足劑量用藥,本患者靜脈累積劑量1 000 mg,且給藥劑量爬坡速度過快,亦有可能是增加不良反應發生幾率的原因之一。

最后,L-AmB主要不良反應為惡心、嘔吐、發熱、寒戰、低血鉀、腎毒性、肝毒性,雖血紅蛋白減少和血小板減少罕有報道,但該不良反應為L-AmB已知不良反應[9-10]。Oliveira等[11-12]報道了AmB可通過溶血性、抑制促紅細胞生成素的產生而引起貧血,Mahmud等[13]的研究表明,AmB可通過刺激紅細胞的自殺性細胞死亡,而反過來增加循環紅細胞的清除,從而導致貧血。Shigemi等[14]研究表明,L-AmB可劑量依賴性地引起成年患者的貧血和血小板減少,當患者分別以> 3.3 mg/(kg·d)和> 3.0 mg/(kg·d)的劑量接受L-AmB時,不良反應發生率均可達到50%;Sundar等[15]報道了304例患者單劑量應用L-AmB,貧血或血小板減少發生率達2%,對于疾病復發后重復用藥患者,血小板減少的發生率達57.9%。上述兩個研究結果均表明，L-AmB的劑量與紅細胞減少及貧血的發生相關。故考慮該不良反應由L-AmB引起的可能性大。

3 討論

L-AmB治療深部真菌感染療效確切,雖然脂質體制劑在一定程度上可降低不良反應的發生,但從其報道不同程度的不良反應可以看出,其安全性仍不容忽視,且不可避免,臨床在使用過程中應加強監護、密切監測、盡早預防與處理,可降低不良反應程度及發生率,發揮藥物最大治療效果。