30例彌漫型惡性胸膜間皮瘤的臨床病理特征

寶魯日，施 琳，賈永峰，劉 霞，云 芬，袁宏偉

（1.內蒙古醫科大學基礎醫學院，內蒙古 呼和浩特 010059；2.內蒙古醫科大學附屬醫院病理科）

彌漫型惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）是胸膜常見惡性腫瘤之一，起源于壁層或臟層胸膜的間皮細胞，惡性度高，部分患者有石棉接觸史。近年來其發病率上升，目前尚無有效的治療方法，患者生存率低，平均生存期較短，只有6～18個月[1]。彌漫型MPM的組織學類型為上皮樣型、雙相型和肉瘤樣型三種，以上皮樣型占多數。關于彌漫型MPM不同組織學分型的診斷與鑒別診斷一直是病理醫師的診斷難點，免疫組織化學對彌漫型MPM的診斷和鑒別診斷具有重要意義。本文主要分析了30例不同組織學類型彌漫型MPM的病理和免疫組化表達特征，以期提高病理醫師對彌漫型MPM的病理診斷水平。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析內蒙古醫科大學附屬醫院病理科2015-06～2020-06收治的30例彌漫型MPM（標本中20例來自胸腔鏡切取活檢，8例為CT引導下胸膜活檢，2例來自手術切除標本），以同期10例肺腺癌累及胸膜患者作為對照。30例彌漫型MPM中，男性比女性多見（男20例，女性10例），發病年齡33～77歲[中位年齡（45.6±2.6）歲]；組織學分型（上皮樣型16例、雙相型6例、肉瘤樣型8例）。上述病例均經兩位高年資病理醫生核實診斷。

1.2 方法

標本經常規組織病理學技術HE染色切片檢查。免疫組化采用EnVision法。一抗（CR、MC、CK5/6、D2-40、WT-1、CKAE1/AE3、Vimentin、CK7、NapsinA、TTF-1）購自福州邁新公司。

2 結果

2.1 大體特征

彌漫型MPM最初表現為小結節或斑塊覆蓋于臟層和壁層胸膜表面，晚期表現為結節融合形成彌漫的片狀增厚和局部大結節混雜存在。胸腔鏡切取活檢組織灰白、灰粉色，片狀，一側面可見灰粉暗褐色物質，穿刺標本每例3～6條，直徑0.5cm，長1～1.5cm，手術切除組織3cm×1.2cm×1.0cm和2cm×2.0cm×1.0cm，切面灰白質硬或質韌，局灶質軟呈膠凍狀，伴出血、壞死。

2.2 組織學特征

本組MPM病例共30例，其中上皮樣型16例（16/30，占53.3%），高分化者，細胞呈立方或扁平上皮樣細胞，排列成管-乳頭狀結構和腺樣結構（見圖1A、B），低分化者，細胞呈小圓或多角形，排列呈叢狀、實性巢和片狀（見圖1C），其中見1例多形性MPM，瘤細胞異型性明顯，細胞間連接松散，核大畸形、核仁明顯，常見核分裂像（見圖1D），其中1例瘤細胞由富于玻璃樣嗜酸性胞漿的蛻膜樣細胞組成（見圖1E）；肉瘤樣型8例（8/30，占26.7%），由梭形細胞呈彌漫或束狀分布，可見間質的增生及硬化，細胞形態從溫和的梭形細胞到異型明顯的肉瘤樣，常伴有腫瘤性壞死（見圖1F）；其中促結締組織增生型5例，腫瘤富含膠原纖維，排列成席紋狀或無結構樣，其中異型的瘤細胞少見（見圖1G）；雙相型6例（6/30，占20.0%），表現為上皮樣和肉瘤樣兩種成分混合存在，可見兩種結構之間的移行（見圖1H）。上述各種類型的胸膜間皮瘤的免疫組化結果見表1，可見上皮型瘤細胞強表達CR（見圖2A），還可表達MC、D2-40（見圖2B、C）。肉瘤型表達Vimentin、CKAE1/AE3，局灶表達CR（見圖2D）、D2-40。雙相型二種瘤細胞均表達WT-1（見圖2E）。在10例肺腺癌中，1例肺腺癌的組織學形態學與分化好的上皮型間皮瘤極為相似（見圖3A），瘤細胞免疫組化彌漫表達NapsinA、TTF-1（見圖3B、C），證實為肺乳頭狀腺癌累及胸膜，另1例肺腺癌局灶表達MC和CR。

表1 30例胸膜彌漫型惡性間皮瘤的組織學類型

圖1 惡性胸膜間皮瘤的病理特征：A上皮型 細胞立方、扁平，排列成管-乳頭狀結構;B排列成腺樣結構;C排列成實性巢團;D多形性MPM；E瘤細胞呈蛻膜樣;F肉瘤樣型 梭形細胞呈異型明顯的肉瘤樣；G促結締組織增生型；H雙相型 上皮樣和肉瘤樣兩種成分混合存在并可見兩種結構之間的移行。

圖2 惡性胸膜間皮瘤的免疫組化表達：A上皮型瘤細胞核和細胞漿同時過表達CR；B上皮型瘤細胞膜彌漫表達MC；C上皮型 瘤細胞膜彌漫表達D2-40；D促結締組織增生型 瘤細胞漿局灶弱表達CR；E雙相型二種瘤細胞核均表達WT-1。

圖3 A肺腺癌形態學與分化好的上皮型間皮瘤極為相似；B瘤細胞免疫組化彌漫表達NapsinA；C瘤細胞免疫組化彌漫表達TTF-1。

3 討論

MPM是一種相對少見的惡性腫瘤，其發病率在我國不斷上升[2]，石棉是其重要的致病因素，是起自胸膜間皮細胞的高度惡性腫瘤，壁層比臟層多見。其發病年齡廣，男性比女性多2倍，患者多為50歲以上的老年男性。根據腫瘤的生長方式不同，將MPM分為低度惡性的局限型和高度惡性的彌漫型，臨床以彌漫型多見。根據其組織學形態，2015版WHO胸膜組織學分類將彌漫型MPM分為上皮樣型、肉瘤樣型（包括促結締組織增生型、伴有異源性分化）和雙相型[3]，其中以上皮樣型多見。彌漫型MPM組織學形態多變，其中上皮樣型又包括常見的管狀乳頭狀型、小腺泡狀/腺樣型、腺瘤樣/微腺樣型、腺樣囊性型、實性型，還包括一些少見亞型如蛻膜樣、印戒細胞樣、多形性、透明細胞、小細胞樣、淋巴組織細胞樣、橫紋肌樣、黏液樣等[4]，對上皮樣型惡性間皮瘤的細胞形態學變化的熟練掌握不僅非常有助于對此類疾病的診斷和鑒別診斷，而且一些形態學變異具有重要的預后意義，上皮樣型伴細胞多形性的彌漫型間皮瘤較其它上皮樣型具有更強的侵襲性因而預后較差[5]。肉瘤樣型，纖維母細胞樣梭形細胞由束狀或雜亂排列，細胞形態從溫和到明顯異型，有時見上皮樣分化區域（要求所占比例＜10%），其中促結締組織增生亞型，瘤細胞形態溫和，間質含大量致密的膠原纖維（要求所占比例＞50%），伴異源性分化成分的MPM，通常為骨肉瘤、軟骨肉瘤、橫紋肌肉瘤或其它肉瘤成分，這些成分所占范圍小，可見經典的肉瘤樣間皮瘤區域；雙相型由上皮樣和肉瘤樣兩種成分混合組成，每種成分超過腫瘤的10%，可見移行區，此型MPM的正確診斷需充分取材、仔細閱片才能做出。本組30例彌漫型MPM中，16例為上皮樣型，8例為肉瘤樣型，6例為雙相型，其組織學形態涵蓋了上述惡性間皮瘤的大多數組織學類型，同一例常顯示多種形態學特點，與文獻報道基本一致[6，7]。

彌漫型MPM的病理診斷除了基于組織學形態，免疫組化是診斷彌漫型MPM的一種重要輔助手段，但至今仍未找到針對間皮瘤完全特異性標記物，在實際外檢工作中常應用一組抗體來診斷和鑒別診斷惡性間皮瘤與其它腫瘤，這組間皮細胞相關抗體包括Calretinin、MC、CK5/6、D2-40、WT-1、CKAE1/AE3、Vimentin、CK7等，抗體組合的原則應同時包括間皮瘤陽性標記物和陰性標記物，但關于間皮瘤最優抗體組合沒有達成共識。研究顯示[8]，不同類型的肺癌幾乎均有不同程度的CR表達，以肉瘤樣癌表達率最高（67%）其次小細胞癌（49%）大細胞神經內分泌癌（45%），鱗狀細胞癌最低（34%），CR在各種類型肺癌中的廣泛表達可能成為一個診斷陷阱。本組1例肺腺癌就出現了MC、CR的交叉反應，如果該病例缺乏TTF-1、NapsinA表達，極易誤判為胸膜惡性間皮瘤。從本組病例的免疫表型來看，16例 上 皮 樣 型 對Vim、CKAE1/AE3、CK7、MC、Calretinin、CK5/6、WT1和D2-40有較高的表達率。肉瘤樣型，以表達CKAE1/AE3為主，同時顯示肉瘤樣間皮瘤對胸膜的受累程度，2例Calretinin局灶弱陽性表達，1例D2-40胞漿局灶陽性。6例雙相型，上皮樣區的免疫表型與上皮樣間皮瘤類似，肉瘤樣區的免疫表型與肉瘤樣間皮瘤類似，其中1例上皮樣區和肉瘤樣區均見WT-1表達。本組30例彌漫型MPM，8例來自胸膜活檢，其中只有3例通過活檢做出明確病理診斷，其余5例是通過手術標本明確診斷。有學者認為胸膜穿刺活檢很難做出惡性間皮瘤診斷，只有手術標本才能對彌漫型MPM進行準確的診斷和分型[9]。此外彌漫型MPM的診斷還需結合臨床影像方面綜合考慮。X線檢查因患者有大量胸水而顯示不清，CT和MRI可以很好的判斷腫瘤范圍。另1例肺腺癌的組織學形態與惡性間皮瘤幾乎完全相同，沒有免疫組化的證實也會直接誤判為胸膜惡性間皮瘤，所以MPM的診斷是結合免疫組化、臨床與影像學的綜合考慮。

另外還要注意，在增厚的胸膜中存在CKAE1/AE3和D2-40陽性的梭形細胞可能為反應性病變，在對免疫組化結果進行判讀時要特別注意以免做出陽性判讀而過診斷為MPM。

MPM主要需與從肺或胸壁原發的腫瘤局部侵犯到胸膜或遠處轉移到胸膜的繼發性鑒別：（1）周圍型肺腺癌：常侵犯胸膜，偶爾可導致整個一側胸腔顯著增厚而類似上皮樣型間皮瘤。MPM可侵犯肺組織，但不表現為肺內腫塊。此時需結合影像是否存在肺實質腫塊。如果用胸膜活檢小標本的HE鑒別胸膜惡性間皮瘤和轉移性腺癌較為困難。必須借助免疫組化，其中間皮瘤陽性的標記物有CR、CK5/6、WT-1，陰性標記物CEA、CD15和MOC-31等，肺腺癌特異性標記物為CEA、TTF-1；（2）肺肉瘤樣癌和其它肉瘤：①肺肉瘤樣癌與肉瘤樣型MPM二者形態均呈肉瘤樣改變，免疫組化方面，有時肺肉瘤樣癌只表達vimentin，局灶弱表達CK灶陽性，不表達TTF-1、CEA，肉瘤樣型胸膜惡性間皮瘤只表達vimentin，無明確的Calretinin或D2-40陽性，此時二者的鑒別非常困難，無法從形態和免疫組化鑒別，一定需結合臨床與影像學檢查，影像學上肺肉瘤樣癌腫塊邊緣毛刺狀，MPM腫塊邊界清楚；②其它肉瘤：主要與伴異源性分化的肉瘤樣型鑒別，如軟骨肉瘤、血管肉瘤、骨肉瘤、神經源性腫瘤、孤立性纖維性腫瘤、韌帶樣瘤、纖維母細胞和肌纖維母細胞腫瘤等。除根據組織學特點外，相對應的免疫組化標記如S-100、CD31、CD34、desmin、Myoglobin、SMA等對鑒別診斷十分重要。需要注意的是，肉瘤樣間皮瘤有時可局灶表達desmin、SMA，但肌源性腫瘤不表達Calretinin、D2-40。如果腫瘤發生部位為胸膜，鏡下形態為軟骨肉瘤、骨肉瘤、肌源性腫瘤、神經源性腫瘤，要優先考慮伴異源性分化的肉瘤樣MPM而不診斷為相應的肉瘤；（3）胸膜反應性纖維化或胸膜斑：與促結締組織增生型MPM鑒別，梭形腫瘤細胞浸潤漿膜下結締組織、胸壁或肺實質是促結締組織增生型敏感或特異的特征，常見壞死，而胸膜反應性纖維化，增生的毛細血管垂直于胸膜分布；（4）雙相型滑膜肉瘤 雙相型MPM常見上皮成分和肉瘤成分的混合且兩種成分有移行關系?；と饬黾毎叨仍錾壹毎芏却?，上皮成分細胞呈柱狀立方或圓形卵圓形，梭形成分細胞形態一致、核深染，胞漿空，局灶表達CKAE1/AE3，不表達間皮相關標記物，對疑難病例可檢測t（X：18）或SS18-SSX融合基因確診；（5）其它部位的腺癌轉移至胸膜也可引起類似MPM病變：在鑒別診斷時，除選擇上述間皮相關的標記物外，還要加選一些部位特異性標記物，如甲狀腺乳頭狀癌（Tg、TTF-1、PAX8）、前列腺癌（P504S、PSA、PSAP）、肝細胞癌（GPC3、Hepart1）、腎細胞癌（PAX2、PAX8）、乳腺（ER、GATA3、Mammaglobin）、結腸癌（CK20、CDX-2）。

綜上所述，彌漫型MPM的形態學十分多變，是胸膜腫瘤診斷的難點。診斷中病史對診斷的提示作用有限，胸部影像學對診斷具有一定參考，但診斷準確率不高，臨床－影像－病理三結合的原則才是提高診斷準確率的有效方法。免疫組織化學方法的應用對其與其它疾病的鑒別診斷十分重要，但需要正確判讀，避免將反應性病變誤判為陽性而過診斷為MPM。