首診精神分裂癥和首診強迫癥患者靜息態腦功能低頻振幅分數的對比研究

郁曉曼，黃海峽，田霖，左翔，汪帥，張洋洋，周振和*

精神分裂癥(schizophr enia，SZ)和強迫癥(obsessive-compul sive disor der，OCD)是常見的兩種不同類型的精神障礙疾病，但它們有諸多相似的人口統計學和臨床特征，且在病理生理學水平上密切相關[1-4]。臨床上SZ和OCD的共病率較高[5-6]。一項發表在JAMA雜志的研究發現，OCD患者及其后代罹患SZ和SZ譜系障礙的風險明顯增加，提示它們可能有共同的病因學基礎[6]。近年來，SZ和OCD之間的關系一直受到越來越多的關注，但目前它們間的神經生物學底物和病因學關系仍未明確[3]。靜息態功能磁共振成像(r est ing-st at e f unct ional magnet ic r esonance imaging，rs-f MRI)技術已被廣泛用于多種精神疾病的研究[7-8]，低頻振幅分數(f r act ional ampl itude of l ow-f requency f l uctuations，f ALFF)有效反映出靜息狀態腦自發性神經活動，具有較高的敏感度和特異度[9]。既往已有一些研究，基于同一研究框架和方法比較了SZ和OCD的結構和功能MRI成像特征[1，4，10]。目前直接比較SZ和OCD腦功能磁共振成像特征的研究仍較少，本研究采用r s-f MRI技術探討了首診精神分裂癥和首診強迫癥患者f ALFF的特征性表現。

1 材料與方法

1.1 研究對象

前瞻性收集2012年11月至2015年2月在無錫市精神衛生中心就診的SZ和OCD的患者，同時期招募正常對照組。SZ和OCD患者需分別符合美國精神疾病的診斷和統計手冊第4版中精神分裂癥和強迫癥的診斷標準，患者均為首次就診，且既往未經過抗精神病治療。此外，患者需滿足以下條件：(1)父母均是漢族；(2)右利手；(3)年齡16～60歲。排除標準：(1)物質濫用致精神障礙；(2)癲癇史、高熱驚厥史、腦外傷史；(3)MRI檢查禁忌證；(4)腦器質性疾病、智力發育障礙或其他可引起神經系統病變的嚴重軀體疾病；(5)懷孕或計劃妊娠。正常對照組(nor mal cont r ol s，NC)的入組標準：(1)父母均是漢族；(2)右利手；(3)年齡16～60歲；(4)無任何精神疾病或神經系統疾病病史；(5)無精神疾病家族史。排除標準：同患者組排除標準。7例SZ，2例OCD，5例NC因掃描不夠配合或頭動大于3 mm/3°被剔除，最終納入22例SZ，27例OCD和60例NC進行統計分析，見表1。本研究已獲無錫市精神衛生中心倫理委員會的倫理學審批(倫理批號：WXMHCIRB2012LLKY001)，患者均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 量表評估

被試MRI掃描的當天對被試進行量表評估。采用陽性與陰性癥狀量表(Posit ive and Negat ive Syndr ome Scal e，PANSS)評估SZ患者的癥狀嚴重程度；采用耶魯-布朗強量表(Yal e-Br own Obsessive Compul sive Scal e，Y-BOCS)評估OCD患者的強迫癥狀；分別采用漢密爾頓焦慮量表(Hamil t on Anxiet y Rat ing Scal e，HARS)、漢密爾頓抑郁量表(24-it em Hamil t on Rat ing Scal e f or Depr ession，24-HDRS)評估OCD患者的焦慮和抑郁癥狀。

1.2.2 磁共振數據采集

由無錫市人民醫院影像科使用德國西門子3.0 T MRI儀器(3.0 Tesl a Magnet om Tr io Tim)和12通道相控陣頭線圈采集大腦三維高分辨率T1加權序列和r s-f MRI圖像。T1掃描參數：TR/TE=2530/3.4 4 ms，翻轉角度(f l ip angl e)=7°，視野(f iel d of view，FOV)=256 mm×256 mm，矩陣大小=256×256，層厚=1 mm，體素大小=1 mm×1 mm×1 mm，層厚1 mm，層數192，掃描時間649 s。r s-f MRI采用梯度回波-回波平面成像(gr adient-echo echo pl anar imaging，GRE-EPI)序列采集，具體參數：TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉角90°，FOV=220 mm×220 mm，矩陣大小=64×64，層厚4 mm，層數33，體素大小=3.4 mm×3.4 mm×4 mm，共采集240個時間點。采集后圖像均由至少兩名影像科醫生審閱和診斷，排除具有腦器質性疾病的被試。

1.2.3 磁共振數據處理

基于MATLAB(R2013b)平臺，采用DPABI(DPABI_V4.3)和SPM12(ht t p：//www.f il.ion.ucl.ac.uk/spm/sof t war-e/spm12)軟件對數據進行處理和分析。處理步驟：(1)將數據從DICOM轉換為NIFTI格式。(2)剔除前10個時間點。(3)時間層校正。(4)頭動校正，剔除頭動大于3 mm/3°的被試。(5)利用結構像(T1)分割功能像(EPI)，空間標準化到蒙特利爾研究所(Mont r eal Neur ol ogical Inst it ut e，MNI)腦圖譜，重采樣為3 mm×3 mm×3 mm。(6)平滑(采用6 mm×6 mm×6 mm高斯核進行)。(7)去線性漂移(Det r end)和去除腦白質、腦脊液和頭動參數等協變量。(8)應用DPABI計算f ALFF指標值。f ALFF是低頻(0.0 1～0.0 8 Hz)范圍內的信號振幅總和與整個頻段的振幅總和之比，是對低頻振幅方法的一種改進，可減少生理噪聲的干擾，有效抑制非特異性信號[9]。為減少個體間變異，在統計分析之前對f ALFF值進行Fisher’sz轉換來獲得近似正態分布，即得到zf ALFF[11]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 25.0 軟件對被試的一般人口學資料以及臨床資料進行統計分析。對3組被試的年齡、受教育年限進行單因素方差分析(ANOVA)，對性別使用卡方檢驗。SZ和OCD兩組間病程的比較使用雙樣本t檢驗。以P＜0.0 5為差異有統計學意義。影像學數據應用SPM12軟件對被試的f ALFF值作協方差分析(ANCOVA)，以年齡、受教育年限和性別作為協變量，兩組之間差異比較采用Post-hoc分析，使用REST(ht t p：//r est f mr i.net/)工具對統計結果進行蒙特卡羅模擬法(Al phaSim)校正。ANCOVA的結果以體素水平P＜0.0 1，團塊大小K≥46，校正后P＜0.0 1的區域為差異有統計學意義；Post-hoc分析以P均＜0.0 1，K≥5，認為兩組間差異有統計學意義。提取SZ組和OCD組被試在3組間顯著差異團塊的f ALFF均值，分別與PANSS量表、Y-BOCS量表、HARS和24-HDRS量表評分和患者病程進行偏相關分析，將年齡、受教育年限、性別作為協變量，以P＜0.0 5為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料比較

3組被試的年齡和受教育年限差異有統計學意義(P＜0.0 5)，性別、患者的病程時長差異無統計學意義(P＞0.0 5)。見表1。

表1 3組受試者一般人口學資料和臨床資料的比較(±s)Tab.1 Comparison of general demographic and clinical data of three groups of subjects(±s)

表1 3組受試者一般人口學資料和臨床資料的比較(±s)Tab.1 Comparison of general demographic and clinical data of three groups of subjects(±s)

注：NC：正常對照組；OCD：強迫癥；SZ：精神分裂癥；PANSS：陽性與陰性癥狀量表；Y-BOCS：耶魯-布朗強迫量表；HARS：漢密爾頓焦慮量表；24-HDRS：漢密爾頓抑郁量表。

2.2 3組被試f ALFF顯著差異的腦區

ANCOVA結果顯示，3組間f ALFF值有差異的腦區為右額中回/額上回、右舌回/小腦4、5區、右角回/緣上回、右楔前葉/后扣帶回/中扣帶回、右顳上回/顳中回/海馬(Al phaSim校正，K≥46，P均＜0.0 1)。見表2、圖1A。

表2 3組受試者f ALFF值顯著差異的腦區分布Tab.2 Distribution of brain regions with significant differences in fALFFvalues among three groups of subjects

2.3 Post-hoc兩兩比較結果

Post-hoc分析兩兩比較(Al phaSim校正，K≥5，P均＜0.0 1)結果顯示，和SZ組相比，OCD組右額上回/額中回、右緣上回/角回、右海馬/顳上回/顳中回、右后扣帶回、右中扣帶回f ALFF值增高，右小腦4、5區f ALFF值減低，見表3、圖1B。和正常對照組相比，OCD組右角回、右額上回、右額中回f ALFF值增高，右舌回f ALFF值減低，見表4、圖1C。和正常對照組相比，SZ組f ALFF值減低的腦區為右額中回、右顳上回/海馬/顳中回、右緣上回、右楔前葉、右舌回、右角回，見表5、圖1D。

表3 精神分裂癥組較強迫癥組fALFF值顯著差異的腦區Tab.3 Brain regions with significant difference in the value of f ALFFbetween schizophrenia group and obsessive-compulsive disorder group

表4 強迫癥組較對照組fALFF值顯著差異的腦區Tab.4 Brain regions with significant difference in the value of fALFFbetween the obsessive-compulsive disorder group and the control group

表5 精神分裂癥組較對照組f ALFF值顯著差異的腦區Tab.5 Brain regions with significant difference in the value of fALFFbetween the schizophrenic group and the control group

圖1 A：首診SZ、首診OCD和NC 3組間f ALFF差異的腦區(AlphaSim校正，K≥46，P均＜0.0 1)，色條所示為F值大小；B：首診SZ組和OCD組fALFF存在差異的腦區(AlphaSim校正，K≥5，P均＜0.0 1)，色條所示為t值大小；C：首診OCD組和NC組fALFF存在差異的腦區(AlphaSim校正，K≥5，P均＜0.0 1)，色條所示為t值大小；D：首診SZ組和NC組f ALFF存在差異的腦區(AlphaSim校正，K≥5，P均＜0.0 1)，色條所示為t值大小Fig.1 A:Brain regions of the f ALFF differences among schizophrenia,first-episode obsessive-compulsive disorder and normal control group(AlphaSim corrected,K≥46,P＜0.0 1),the color bar shows the F value;B:Brain regions of the f ALFF differences between SZ group and OCD group(AlphaSim corrected,K≥5,P＜0.0 1),the color bar shows the t value;C:Brain regions of the f ALFF differences between OCD group and NC group(AlphaSim corrected,K≥5,P＜0.0 1),the color bar shows the t value;D:Brain regions of the f ALFF differences between SZ group and NC group(AlphaSim corrected,K≥5,P＜0.0 1),the color bar showsthe t value.

2.4 相關分析

偏相關分析結果顯示，SZ患者右角回/緣上回f ALFF值與患者病程之間呈正相關(r=0.5 07，P=0.0 27)，見圖2。OCD患者f ALFF值與患者臨床癥狀和病程之間無顯著相關(P＞0.0 5)。

圖2 精神分裂癥患者右角回/緣上回fALFF值與患者病程相關性Fig.2 Correlations between fALFF values of right angular gyrus/supramarginal gyrusand course of diseasein patientswith schizophrenia.

3 討論

本研究基于r s-f MRI的方法，直接比較了首診SZ和首診OCD患者f ALFF值的變化特征，為探索這兩種疾病相同和特異的生物學標志物提供了新的證據，增進了對SZ和OCD神經機制的理解。結果顯示，和對照組相比，SZ組存在多個腦區f ALFF值減低，OCD組右角回、右額上回、右額中回f ALFF值增高，右舌回f ALFF值減低。SZ和OCD組相比，多個腦區f ALFF值均存在差異。

3.1 與NC組相比，首診SZ和OCD患者各自存在f ALFF異常的腦區

神經振蕩是大腦正常工作期間協調大腦功能活動的基本機制，內在連貫性的神經元信號對于腦功能的發育和維持至關重要[12]。既往研究發現，精神分裂癥與廣泛腦區如額顳頂枕葉及邊緣葉等低頻振蕩振幅的改變有關[12-13]。本研究SZ患者多個腦區f ALFF減低，與既往研究結果部分一致，如Xu等[13]通過大樣本研究和Met a分析發現，SZ患者雙側枕葉、顳上回、后頂葉皮層、眶額葉等腦區ALFF/f ALFF降低。但本研究中SZ患者右側額中回、顳中回、海馬f ALFF減低與既往研究結果有差異，考慮可能與樣本量、研究方法、病程等不同有關。皮質-紋狀體-丘腦-皮質(cor t ico-st r iat o-t hal amo-cor t ical，CSTC)環路功能障礙是OCD的核心病理生理特征，最近越來越多的研究證據表明，OCD患者在CSTC環路之外的腦區(如小腦、頂葉和顳葉等)也可出現功能異常[14-15]。既往f MRI研究比較一致的發現是OCD患者在眶額回和前扣帶回等腦區出現過度激活[15]。本研究僅發現OCD患者右角回、額上中回、舌回f ALFF值有異常，結果差異考慮可能與研究方法以及OCD的異質性等因素有關。

3.2 首診SZ和OCD患者均存在f ALFF異常的腦區

OCD患者右額中回和角回f ALFF增高，而SZ患者這兩個腦區f ALFF減低。額中回在工作記憶、情緒調節、社會知覺和記憶檢索等中均發揮重要的作用[16]。諸多研究提示，SZ和OCD患者都常伴有前額葉結構和功能的異常[17-18]。有研究發現OCD患者在額中回、頂枕葉等腦區表現出過度激活模式[19]。頂下小葉的角回是默認網絡(def aul t mode net wor k，DMN)的重要組成部分，參與感知覺、記憶和多種認知功能的處理過程[20]。Ren等[21]發現首診SZ患者頂下小葉f ALFF減低。Li等[7]發現角回等DMN內腦區f ALFF值變化與SZ患者的陰性癥狀和暴力行為有關。Meng等[22]研究只入組女性OCD患者，結果發現患者右角回f ALFF增高。和上述研究結果基本一致，本研究提示了首診SZ和OCD患者在右額中回和角回均存在自發性神經活動的異常，可能與SZ和OCD患者的感知覺、記憶和多種認知功能等相關功能受損有關。

舌回參與視覺信息的加工和處理過程。Hoptman等[23]發現SZ患者右舌回同時伴有ALFF和f ALFF減低。既往本課題組研究發現首診OCD患者左舌回f ALFF減低[14]。與這些研究結果一致，本研究發現和NC相比，首診SZ和首診OCD患者均有右舌回f ALFF減低，推測可能與SZ和OCD的視覺信息加工處理受損有關。

3.3 首診SZ和OCD患者f ALFF具有顯著差異的腦區

和OCD相比，SZ患者f ALFF異常的腦區更廣泛，且SZ患者在多個腦區f ALFF值更低。與既往多個研究報道一致，與OCD相比，SZ患者通常伴有更廣泛和更嚴重的神經生物學受損[4，24-25]。強迫癥患者可表現出執行功能、視覺空間和語言記憶以及情緒處理等方面的障礙，受損腦區主要位于CSTC環路以及部分位于環路外的腦區[26]。精神分裂癥的病因復雜，通常與嚴重的功能障礙有關，并影響廣泛分布的神經環路[13]。既往本課題組直接比較了兩患者組的腦白質網絡拓樸屬性，發現SZ和OCD分別表現出不同程度的解剖學損傷和一些獨特的拓撲結構異常，SZ的腦白質網絡具有更嚴重和更廣泛的破壞[4]。但Zhang等[10]直接比較了SZ和OCD患者的腦灰質體積和局部一致性的特征發現，兩組患者共同表現為右前扣帶回、左楔葉和內側額上回等腦區的結構或功能異常，提示它們可能有共同的潛在病理生理機制。本研究結果顯示首診SZ和首診OCD患者具有不同的自發性腦活動受損模式，SZ比OCD患者自發性神經活動異常的腦區更廣泛，提示SZ和OCD可能具有不同的潛在神經生物學機制。

3.4 相關分析

緣上回和角回均位于頂下小葉。頂下小葉是默認DMN、腹側注意網絡、額頂網絡等腦網絡中的重要節點，參與自身感覺和執行功能等多種功能，已被證實在精神分裂癥患者中該腦區結構和功能均受到嚴重損害[27]。本研究偏相關分析結果發現SZ患者右角回/緣上回f ALFF值與患者病程之間呈正相關，即病程越短，f ALFF值越小。本研究結果提示緣上回和角回的自發性腦活動異常可能在精神分裂癥的病理生理機制中發揮重要作用。

綜上所述，本研究基于同一研究框架和研究方法，發現首診SZ與首診OCD表現出不同的自發神經活動異常模式，SZ比OCD自發性神經活動受損腦區更廣泛和更嚴重，提示了SZ和OCD可能具有不同的潛在神經生物學機制。本研究不足之處是樣本量小，未考慮樣本異質性、未做隨訪研究和未納入伴強迫癥狀精神分裂癥(schizo-obsessive)[3]組。未來將擴大樣本量、納入伴強迫癥狀精神分裂癥組并結合多模態磁共振的方法，更深入探討SZ和OCD的病理生理機制。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。