列線圖預測心功能不全患者冠狀動脈旁路移植術后急性腎損傷的研究

魯雯馨，林宏遠，侯劍峰，唐漢韡，胡盛壽

我國心力衰竭患者大約有450 萬人[1],冠心病是心力衰竭最常見的原因[2]。冠狀動脈旁路移植術（CABG）是外科治療冠心病合并心功能不全的重要方法之一。但由于其手術技術要求高，圍術期管理的復雜性，此類患者圍術期嚴重并發癥居高不下[3]。在眾多并發癥中，急性腎損傷（AKI）的發生率較高[4]。術后多器官功能障礙，最為常見的是心功能不全合并AKI，與圍術期死亡和術后生活質量降低有密切的關系[5-6]。目前，已經建立了許多針對心臟手術術后腎功能不全的預測評分系統，比較常用的有克里夫蘭ARF 評分[7]，Mehta 評分[8]以及SRI 評分[9]等。然而這些模型主要針對所有心臟手術的患者人群設計，并且大多基于10年前的臨床數據，數據主要收集自西方國家人群。對如今接受單純CABG 尤其是心功能不全的患者評估可能存在偏差。因此，建立一種兼顧人群特異性和準確性的風險評估模型具有重要的臨床意義。列線圖預測模型作為一種量化的簡易臨床風險評分工具，能準確地對術后不良事件進行預測，通過對危險因素進行分層，識別高危患者，控制圍術期危險因素，繼而達到降低并發癥，提高醫療質量的目的。本研究應用最新國人數據初步建立適合中國人群心功能不全患者單純CABG 圍術期AKI 預測評估系統，并通過多中心外部數據進行驗證。

1 資料與方法

連續入選本中心自2012年至2017年間1 208例術前心功能不全[左心室射血分數（LVEF）＜50%]接受單純CABG 的患者作為建模組。收集其人口學資料、圍術期危險因素及術后早期化驗指標、尿量等臨床資料。本研究中AKI 的定義依據2012年KDIGO 共識[10]，以下三個標準滿足一個即可診斷AKI：（1）血肌酐（Scr）48h內增高≥0.3mg/dl；（2）Scr 在7 d 內增高 ≥ 基礎值的1.5 倍；（3）連續6 個小時尿量少于0.5 ml/（kg·h）。

1.1 模型建立

在建模組（n=1 208）中，綜合以往的研究和臨床經驗，本研究納入了21 個危險因素（表1），經過單因素和多因素Logistic 回歸分析，確定了7 個與術后AKI 發生相關的獨立危險因素，基于每個獨立危險因素的回歸系數對其進行賦值，建立相應的列線圖模型（圖1）。通過繪制校正曲線（calibration curve）、ROC 曲線來評估該模型的校準性和區分度。并且與目前臨床使用的克里夫蘭ARF 評分、Mehta評分以及SRI 評分進行對比。

圖1 預測圍術期急性腎損傷的新列線圖（急性腎損傷發生率范圍為2%～80%）

表1 建模組和驗證組基線資料和危險因素對比[例（%）]

1.2 模型驗證

從China-HFSR 數據庫中篩選國內其他心臟中心的術前LVEF＜50%，同期行單純CABG 的患者（共540例）資料作為驗證組對該模型進行外部驗證（表1）。應用校正曲線考察模型校準度，使用ROC AUC 衡量模型的區分度，并且與克里夫蘭ARF 評分、Mehta 評分以及SRI 評分進行對比。

1.3 統計學方法

所有統計分析采用R 語言（version 3.5）完成。分類變量用頻數（百分率）表示，非正態分布的連續變量以中位數（范圍）表示。單因素分析中，組間比較采用卡方檢驗，P值小于0.1 的變量納入多因素Logistic回歸分析。多因素Logistic 回歸分析采用“Enter”法，并基于Logistic 回歸方程建立列線圖。模型校準度采用校準曲線（calibration plot）評估，區分度采用AUC 值進行評估。P值＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

建模組由1 208例患者組成，中位年齡61歲（22～84歲），其中174例（14.4%）患者為女性。驗證組有540例患者，中位年齡為62歲（34～85歲），其中83例（15.4%）患者為女性。建模組和驗證組AKI 發生率分別為7.5%（90/1 208）和19.3%（104/540）。建模組和驗證組的基線資料見表1。

通過單因素及多因素分析發現：女性、術前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血壓、體外循環使用和圍術期輸血是術后AKI 的獨立危險因素。Logistic 多因素回歸分析結果見表2。基于多因素分析選擇的獨立危險因素，使用Logistic 回歸方法來建立列線圖，用于預測術后AKI的發生率（圖1）。

表2 Logistic 多因素回歸分析結果(模型截距=-3.9273)

新列線圖和其他三個模型的校準曲線表明，新列線圖較其他模型有更好的校準度（圖2A～2D），特別是在預計AKI 發生率低于40% 的范圍內校準度很高。

圖2 建模組（n=1 208）各模型校準曲線對比

在建模組和驗證組中，新列線圖的ROC AUC值在建模組為0.738 和在驗證組為0.744（圖3A～3D和圖4A～4D），而克里夫蘭ARF 評分的AUC 值在建模組為0.644 和在驗證組為0.594、Mehta 評分為在建模組0.595 和在驗證組為0.529、SRI 評分在建模組為0.596 和在驗證組為0.634。

圖3 建模組(n=1 208)各模型ROC 曲線對比

圖4-1 驗證組(n=540)各模型ROC 曲線對比（待續）

圖4-2 驗證組(n=540)各模型ROC 曲線對比

3 討論

在這個多中心回顧性研究中，我們建立了一個新的列線圖預測模型，用于預測中國心功能不全成年人行CABG 圍術期AKI 發生率。在本研究中，我們發現7 個與圍術期AKI 相關的獨立危險因素：女性、術前Scr＞2 mg/dl、LVEF＜35%、既往心肌梗死病史、高血壓、體外循環使用以及圍術期輸血。這7 個危險因素均是以往文獻中證明與心臟手術術后AKI 密切相關的獨立危險因素，并且被納入目前常用的幾個預測評分模型中[3,7-9,11]。

在人群基線資料和手術危險因素方面，建模組和驗證組之間存在一些差異。考慮到不同心臟中心的異質性，某些危險因素，取決于術者的習慣和經驗，如體外循環的使用，在建模組和驗證組之間存在顯著差異。本研究（建模組），648/1 208例（53.6%）采用了體外循環CABG，而在其他多中心數據（驗證組）中，只有13.0%（70/540例）采用了體外循環CABG。Shroyer 等[12]進行了一項多中心隨機對照試驗研究（18 個中心，n=2 203），結果表明非體外循環CABG 其5年生存率較低、心血管事件發生率和再次CABG 干預率均較體外循環CABG 高。相似的，M?ller 等[13]進行了一項薈萃分析（納入86 個試驗，10 716例患者），結果表明體外循環CABG 具有更好的長期生存率。雖然體外循環的使用與圍術期AKI 的發生有關，但有研究[14]表明通過與非體外循環CABG 對比，體外循環并不會影響長期腎功能。因此，為了追求更好的遠期生存率與CABG 效果，本研究更多地選擇體外循環CABG，而作為術后AKI 的獨立危險因素，體外循環的應用使我們對術后AKI 的發生更加關注，越發體現了快捷而精準的術后AKI 評估模型的必要性。除了體外循環的使用率，其他納入新列線圖的危險因素發生率在兩組間差異均無統計學意義（表2）。

AKI 發生率在全國多中心驗證組中為19.3%，明顯高于本研究建模組（7.5%）。這種差異可能是由于不同中心診治水平的差異。而且，驗證組中的主動脈內球囊反搏（IABP）使用率（15.2%）明顯高于建模組（1.2%），這也是造成術后AKI 發生率升高的一大原因。盡管如此，不同于其他常用的模型[7-9]，新列線圖在外部驗證組（AUC=0.744，建模組為0.738）中竟然具有更好的區分度。該結果提示新列線圖可能更適合預期AKI 率較高的群體。通過校準曲線（圖2A）分析，我們發現當AKI 預期發生率在10%～30%時，新列線圖模型會有更加精確的預測結果。

本研究選取LVEF 值＜50%的患者作為研究對象是因為在心力衰竭中，LVEF＜50%的患者預后較射血分數保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF ≥50%）的患者差[15]，作為心力衰竭發生的重要指標，LVEF＜50%的患者通常有收縮或舒張期左心室功能不全[15]。在左心室心功能不全的情況下，有效預測，早期干預AKI 更為重要。

近十年來，越來越多的心功能不全患者接受了CABG。中國的一項CABG 注冊登記研究[16]和印度的一項調查[17]顯示：約有10%的CABG 患者LVEF值＜50%。在接受CABG 的患者中，有12%～48%的患者會發生AKI[18]，進而導致死亡率升高和患者生活質量下降[19-21]，特別是對于合并心力衰竭的患者。目前已經有許多用于預測心臟術后腎臟替代治療發生率的風險評估模型。與這些模型不同，本研究選擇輕中度的AKI 作為預測目標，而不是需要腎臟替代治療的嚴重AKI，原因是輕中度AKI 的發病率較高，能迅速診斷且標準明確統一。而腎臟替代治療（透析）事件發生率并不高為1%～2%[22]。由于AKI的診斷更加簡潔和方便，早期預測識別和干預輕中度AKI 對圍術期醫療質量的提高具有重要意義。

本研究建立和驗證用于預測心功能不全患者單純CABG 術后AKI 發生率的模型，與其他三種知名模型相比，新列線圖具有更好的區分度和擬合優度（校準度）。其原因如下：（1）新列線圖針對輕中度AKI。如前所述，輕中度AKI 發生率更高，并能影響預后，這使得它更具有預測價值。其他3 個模型是針對需要腎臟替代治療的AKI，不太適合輕中度AKI 的預測。（2）AKI 診斷標準更新。隨著相關研究的深入，對AKI 的認識也較以往的研究有所不同。既往的預測模型不適應新的診斷標準。（3）新列線圖采用新的數據。隨著近年來手術技術和圍術期管理水平的進步，手術并發癥的發生率逐漸降低。目前使用的模型大多是基于幾十年前的數據，不能代表現如今診治水平。（4）人群異質性。Wessler 等[23]進行的一項研究表明，臨床預測模型在不同的數據庫中會有不同的表現，特別是在東歐、亞洲、中美洲、南美洲和非洲的許多地區，這些地區的具體情況仍不甚清楚。由于在病因學、技術水平、圍術期管理水平和相應診治指南方面的地區差異，針對特定人群建立的預測模型不一定適用于其他種族人群。其他三種模型均是基于西方人群數據特點建立的，可能不太適用于亞洲或中國人群。

Wessler 等[23]報道了一項納入46 種不同的心臟手術臨床預測模型的系統回顧，表明采用外部數據進行驗證時，大多數模型的表現較差，區分度的中位百分比變化為-27.1%（四分位數范圍：-49.4%，-5.7%）。可能是建模組和驗證組人群之間的差異造成的。在建模組人群篩選時往往更加嚴格，人群的同質性更高，所以模型的表現更好。有趣的是，本研究的結果表明，在外部數據驗證中，新列線圖模型反而表現出了更高的區分度（驗證組AUC=0.744，建模組AUC=0.738）。我們認為外部數據驗證組具有更好區分度和凈獲益率可能是由于建模組和驗證組之間的異質性較小。具體來說：（1）建模組和驗證組的病例都是進行同一種手術（單純CABG 而不合并其他心臟或主動脈手術）。（2）兩組患者是在同一時期內進行手術的，診治理念和技術相似。

本模型僅納入7 個預測因素，使用很方便，更加適用于臨床推廣。

該模型的局限性：（1）樣本量有限，需要進一步擴充：本研究建模組樣本量為1 208例，驗證組雖是外部多中心數據，但樣本量有限，僅為540例，需要更大樣本量的數據進行驗證。（2）AKI 的診斷標準可能會進一步改進，模型需要更新。

總之，新列線圖模型對于心功能不全患者CABG 術后AKI 的預測具有更好的準確性和便利度。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突