等滲和低滲對比劑對慢性心力衰竭患者急性腎損傷的Meta分析

張輝，謝瑞剛，葛英輝，胡海波

對比劑引起的急性腎損傷（CI-AKI）指的是排除其他腎臟損壞因素，由于血管內注射或其他醫療程序中使用碘化對比劑而導致的腎功能突然惡化。CI-AKI 已經成為繼低灌注及藥物性腎損傷之后的引起院內急性腎損傷的第三大原因。在過去的20年間大量的研究都提出要重視碘對比劑使用后的腎臟損害的風險[1]。受患者基礎疾病(糖尿病、心力衰竭等)、研究因素、檢查、介入因素及預防措施等的影響，CI-AKI 的發生率異質性較大，CI-AKI 發生率1.3%～37.7%不等[2]。盡管機制尚不清楚，但是大家越來越認識到患者的預后與使用對比劑后的CI-AKI有關[3-5]。

慢性心力衰竭（CHF）是CI-AKI 的重要危險因素[6-7]。Mehran 等[8]于2004年提出經皮冠狀動脈介入治療(PCI)術后發生對比劑腎病（CIN）的評分方法，其中僅CHF 一項就占到了5 分。朱佳璐等[9]的研究顯示心力衰竭是PCI 術后獨立的預測因子。所以對于CHF 這類高危人群在做增強檢查、冠狀動脈造影或介入治療時應特別重視對比劑的選用。然而，等滲對比劑碘克沙醇相對于其他類型的低滲對比劑在腎功能方面的總體效益仍然存在爭議[10-12]。為了比較等滲對比劑和低滲對比劑對CHF 患者CI-AKI發生率以及不良事件的影響，本研究對相關的隨機對照試驗（RCT）進行了Meta分析，以期為臨床實踐提供一定的證據。

1 資料與方法

方案與注冊：本系統評價與Meta分析注冊于PROSPERO 網站上，注冊號為：CRD42020169546。

1.1 納入與排除標準

研究類型:RCT，無論是否采用盲法或分配隱藏。

研究對象:符合歐洲心臟病學會CHF 的診斷標準或NYHA 心功能分級為Ⅱ～Ⅳ級的CHF 患者，且左心室射 血分數（LVEF）≤50%。

干預措施:試驗組：使用等滲對比劑碘克沙醇（Iodixanol）；對照組：使用低滲對比劑碘普羅胺、碘海醇等。

結局指標:主要結局指標為受試者在接受等滲對比劑與低滲對比劑后CI-AKI 的發生率。CI-AKI 定義為受試者對比劑注射后36～72 h 內血清肌酐（Scr）濃度由初始值至少增加0.5 mg/dl 或相對增加至少25%。次要結局指標：上述二者中發生的不良事件。

排除標準:（1）探究CI-AKI 發病率，但受試者為CHF 患者以外的其他研究；（2）會議摘要重復發表的文獻；（3）非中、英文文獻；（4）分析數據不全或缺失，且聯系原作者也無法獲得數據。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed，Cochrane Library，Embase，Web of Science，ClinicalTrials.gov 數據庫，中國知 網（CNKI），中國生物醫學文獻數據庫（CBM），萬方數據庫（WanFang Data），檢索時間截止到2020年4月。同時結合手工檢索，并追查納入文獻的參考文獻。英文檢索詞:“iso-osmolar”,“iodixanol”,“visipaque”,“IOCM” and “heart failure”。中文檢索詞：“等滲”、“碘克沙醇”、“威視派克”、“心力衰竭”。檢索方式以主題詞結合自由詞進行檢索。

1.3 文獻質量評價與資料提取

由2 名研究人員獨立篩選檢索到的文獻，然后將篩選結果比對，如有分歧則請第3 名研究人員協助決定是否納入。提取資料內容包括第一作者姓名、發表時間、干預措施、對照措施、結局指標等。之后采用Cochrane 系統評價手冊5.1.0 的RCT 風險偏倚評估工具進行RCT 偏倚風險評價，并交叉核對結果。

1.4 統計學方法

采用ReMan5.3 軟件進行異質性檢驗、選擇效應指標和統計模型。用χ2檢驗進行統計學異質性分析（檢驗水準為α=0.1），I2統計量檢驗估計異質性大小。若異質性無統計學意義（P＞0.10，I2＜50%）選用固定效應模型進行分析；若異質性有統計學意義（P≤0.10，I2＞50%）則采用隨機效應模型。采用相對危險度（RR）作為計數資料的統計量，各效應量均以95%CI 表示，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 檢索結果

通過初步檢索后得到824 篇文獻。去重后獲得文獻738 篇，通過閱讀題目和摘要后排除715篇，最終通過閱讀全文和其他途徑補充共納入5 項RCT[13-17]，共669例患者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 5 項RCT 研究的一般特征

5 項RCT 研究都用碘克沙醇作為等滲對比劑，所使用的低滲對比劑包括碘海醇、碘普羅胺、碘克酸、碘佛醇。所有數據均來自伴或不伴慢性腎臟病（CKD）的CHF 患者。1 項研究為經靜脈途徑注射對比劑，其他4 項為經動脈途徑注射對比劑。5 項RCT 研究的臨床基線特征見表1。5 項RCT 研究的質量評價詳見表2。

表1 5 項RCT 研究的基線特征

表2 5 項RCT 研究的質量評價

2.3 Meta分析結果

系統評價CHF 患者等滲對比劑和低滲對比劑注射后的CI-AKI 發生率，總共有5 項RCT 的669例患者納入分析中，其中303例使用等滲對比劑碘克沙醇的患者和366例接受低滲對比劑的患者。

2.3.1 CI-AKI 發生率

對以上5 項RCT 研究的CI-AKI 發生率進行Meta分析（圖2），發現各項研究的總CI-AKI 發生率不存在異質性（P=0.54；I2=0%），故使用固定效應模型，結果顯示使用等滲對比劑碘克沙醇的CHF 患者對比劑注射后CI-AKI 的發生率更低（RR=0.48，95%CI：0.33～0.70，P=0.0001）。

圖2 等滲對比劑、低滲對比劑注射后CI-AKI 發生率的Meta分析森林圖

2.3.2 等滲對比劑碘克沙醇與低滲對比劑各種類的進一步分析結果

基于不同低滲對比劑的種類進行進一步的分析，與碘克沙醇相比，碘普羅胺（RR=0.51，95%CI：0.29～0.89，P=0.02）、碘佛醇（RR=0.16，95%CI：0.04～0.70，P=0.02）、碘海醇（RR=0.44，95%CI：0.25～0.77，P=0.004）均顯示出了明顯的CIAKI 發生率的差異。碘克酸沒有顯示出CI-AKI 的差異，考慮可能是樣本量較小的原因（圖3）。

圖3 基于不同低滲對比劑的Meta分析森林圖

基于對比劑的注射途徑進行進一步分析顯示，無論是經靜脈途徑（RR=0.54，95%CI：0.37～0.79，P=0.002）還是經動脈途徑（RR=0.20，95%CI：0.05～0.85，P=0.03）注射對比劑，等滲對比劑碘克沙醇相較于低滲對比劑CI-AKI 的發生率更低（圖4）。

圖4 基于對比劑不同注射途徑的Meta分析森林圖

基于CHF 患者的基礎腎功能進行進一步的分析顯示，無論是患者的eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）時（RR=0.50，95%CI：0.33～0.76，P=0.001）還 是eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）時（RR=0.20，95%CI：0.05～0.85，P=0.03），等滲對比劑碘克沙醇相較于低滲對比劑CI-AKI 的發生率更低（圖5）。

圖5 基于基礎腎功能的Meta分析森林圖

2.4 主要不良事件的總結

5 項研究中有3 項研究[15-17]報告了不良事件。其中一項研究中[15]，對比劑注射后3 個月內，受試者人群中有35例發生主要不良心血管事件；25例發生于住院期間，另外10例事件發生在出院后；在隨訪期間共有4例患者死亡，其中2例因心臟病發作死亡，2例死于腦卒中；與使用碘克沙醇相比，使用碘普羅胺觀察到更多的心血管不良事件，差異有統計學意義；另使用碘普羅胺比使用碘克沙醇觀察到更多的急性心力衰竭事件（16例），差異有統計學意義。

2.5 發表偏倚和敏感度分析評價結果

CI-AKI 的發生率比較不存在異質性，故采用固定效應模型。敏感度分析中，剔除任一研究均未改變總體統計學結果。通過相對危險度的對數變換評價發表偏倚，漏斗圖的散點呈對稱分布，提示不存在發表偏倚。Egger 回歸分析證實，各臨床終點均無發表偏倚。

3 討論

CI-AKI 的特點是在血管內注射碘對比劑后的幾天內表現為腎功能的下降。對比劑影響腎功能的機制主要包括：直接機制、間接機制、血流動力學紊亂等。直接機制：對比劑對腎小管上皮細胞有直接毒性，導致腎小管上皮細胞功能喪失，細胞凋亡和壞死；間接機制：與血管活性物質如內皮素、一氧化氮和前列腺素介導的血流動力學改變引起的缺血性損傷有關。腎外髓質的血流量少，氧分壓相對較低，再加上代謝需求增加，使得髓質特別容易受到對比劑的血流動力學影響。

CI-AKI 一旦發生，治療效果都不太好，預后差，所以積極預防顯得尤為重要。關于對比劑的選擇，主要看其滲透壓和粘滯度。如今臨床實踐中大多選用粘滯度高但滲透壓低的等滲對比劑（280～290 mOsm/kg）或粘滯度低但滲透壓高的低滲對比劑（600～1 000 mOsm/kg）。然而，之前幾項等滲對比劑和低滲對比劑比較的重要研究[18-22]其導致CI-AKI的發生率尚存在爭議。

本研究針對CHF 患者篩選出等滲、低滲對比劑注射后CI-AKI 發生率的研究共5 篇，均為RCT 研究，其中包括1 篇靜脈途徑對比劑注射后的研究。本研究分析結果顯示，對于射血分數減低的CHF 患者，等滲對比劑碘克沙醇注射后CI-AKI 發生率可能會低于低滲對比劑（無論經靜脈途徑，還是經動脈途徑）。杜夢陽等[23]的研究納入了9 903例接受PCI治療的患者，發現與低滲對比劑相比，使用等滲對比劑能顯著降低PCI 后CIN 的發生率，這與我們的研究結果相近。而且當患者的基礎腎功能eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）時或eGFR＞60 ml/（min·1.73 m2）時,等滲對比劑都有一定的優勢。更重要的是，與低滲對比劑相比，等滲對比劑碘克沙醇導致不良事件的風險可能更低。

低滲對比劑腎毒性更大，原因可能有低滲對比劑增加了CHF 患者的心臟前負荷，并惡化左側心室功能[15]，導致腎灌注進一步減低。低滲對比劑的滲透介質引起的利尿作用通常大于由等滲介質引起的，這種利尿作用可以增強遠端鈉的輸送，增加髓質做功，并引起缺氧或容量減少，從而激活血管調節激素。如果這些血管調節機制受損（例如，患有心力衰竭的射血分數降低的患者），則這種損害可能是接受對比劑注射后腎損傷的主要原因。

本系統評價雖然納入的都為證據等級較高的RCT 研究，但也有一定的局限性：（1）納入的原始研究較少，原始研究的樣本量較小，可能存在測量偏移及實施偏移等;（2）缺乏對灰色文獻的檢索，可能存在選擇性偏移;（3）納入的部分研究缺少中、遠期隨訪，部分研究未評價不良事件結局，因此，本研究的結果可能會受到偏倚影響。

綜上所述，相對于低滲對比劑，等滲對比劑注射于CHF 患者后可能有更低的CI-AKI 發生率，等滲對比劑碘克沙醇對CHF 患者的腎損傷可能會更低。本研究結果可以為臨床實踐提供一定的依據，但由于納入研究的質量和數量有限，上述結論尚需開展更多大規模的、多中心的、前瞻性的隨機對照臨床試驗來檢驗。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突