恩替卡韋聯合干擾素治療慢性乙型病毒性肝炎的療效及對外周血T淋巴細胞亞群變化的影響*

謝竟全 張倩華 蔡 遐

廣東省中山市第二人民醫院肝病綜合科 528400

慢性乙型病毒性肝炎(HBV)是一種常見的肝臟慢性病，具有一定傳染性，早期以惡心、腹脹、乏力和肝區疼痛為表現，隨病情發展，還會出現肝纖維化以及脾臟腫大，甚至威脅患者生命安全[1]。目前臨床針對HBV多以藥物控制治療為主，包括核苷酸類似物和干擾素等，但臨床調查顯示[2]，單獨使用上述兩種藥物治療雖能夠達到一定效果，但無法達到臨床滿意程度。而近期，有學者將核苷酸類似物聯合干擾素用于HBV治療中并取得良好效果[3]。鑒于此，本次研究以恩替卡韋和干擾素作為代表藥物，對二者聯合治療HBV機制和效用展開分析，以此為臨床提供參考經驗，內容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年5月—2019年5月我院收治的57例HBV患者的臨床資料。將患者按治療方法不同分為兩組。對照組26例，男25例，女1例；年齡24～58歲，平均年齡(43.16±2.09)歲；病程5個月～6年，平均病程(3.24±0.29)年；疾病分期：輕度14例，中度10例，重度2例。觀察組31例，男30例，女1例；年齡26～59歲，平均年齡(43.45±2.13)歲；病程4個月～6年，平均病程(3.21±0.31)年；疾病分期：輕度16例，中度12例，重度3例。兩組一般資料比較無統計學差異(P>0.05)，有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合《慢性乙型肝炎防治指南》中關于HBV相關診斷標準；首次接受抗病毒治療；自主表達能力清晰；短期未接受抗凝及核苷酸類似物治療；患者及家屬知情并簽署同意書。(2)排除標準：合并免疫系統障礙或凝血功能障礙；藥物性肝損傷或慢性血吸蟲病等；合并惡性腫瘤及其他重大器質性損傷等；合并抑郁、精神分裂癥等嚴重精神疾病者；溝通障礙且主訴不完整者；合并嚴重心腦血管疾病者；資料缺失或中途轉院者。

1.3 方法 對照組單純使用恩替卡韋治療，即口服恩替卡韋片(國藥準字H20052237，中美上海施貴寶制藥有限公司生產，規格0.5mg×7片)0.5mg/次，1次/d，以12周為1個療程。觀察組在上述基礎上聯合使用干擾素治療，方法為：取聚乙二醇干擾素α-2b注射液(注冊證號S20090031，愛爾蘭先靈葆雅公司生產，規格50μg/瓶)皮下注射40～50μg/次，2次/周，連續用藥4周后更改用藥時間為1次/周，以12周為1個療程。兩組均連續治療4個療程。

1.4 觀察指標 (1)于患者治療前后取其空腹靜脈末梢血5ml，以離心機血清分離(1 500r/min，15min)，取上清液留置抗凝管，采用全自動生化分析儀對兩組谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)和總膽紅素(TBIL)水平進行測定。采用流式細胞儀對兩組T淋巴細胞亞群水平進行測定，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。(2)于治療4周、12周、24周、48周后采用酶聯免疫吸附實驗對兩組HBV標志物進行測定，同時使用核酸擴增儀對兩組HBV-DNA進行測定，并統計其轉陰率。(3)觀察兩組療效變化，評定標準為：療程結束后ALT恢復且HBV-DNA、HBeAg轉陰，癥狀改善表示顯效；ALT水平較治療前下降≥50%且HBV-DNA、HBeAg有1項轉陰表示好轉；若上述指標均無變化或患者癥狀持續加重則表示無效。(4)記錄兩組用藥后不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組肝功能比較 治療前兩組ALT、AST和TBIL水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組ALT、AST較治療前顯著降低，且觀察組下降幅度大于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組肝功能比較

2.2 兩組T細胞亞群水平比較 兩組治療前T細胞亞群水平比較差異無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平較治療前顯著提升，且觀察組高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組T細胞亞群水平比較

2.3 兩組血清指標轉陰率比較 觀察組治療4周、12周、24周、48周的HBeAg轉陰率和治療12周、24周、48周的HBV-DNA轉陰率均高于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組血清指標轉陰率比較[n(%)]

2.4 兩組療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(χ2=4.457，P=0.035<0.05)，見表4。

表4 兩組療效比較[n(%)]

2.5 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=1.012，P=0.314>0.05)，見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

HBV是一種常見病和多發病，據調查統計，全球HBV感染者約2.9億，且中國患者占比約30%。HBV病毒具有較高的傳播性，可通過血、血液制品、母嬰以及性接觸等傳播，而HBV惡化的關鍵在于病毒復制和肝炎活動。為此，加強早期抗病毒治療對于改善HBV感染者轉歸有重要意義。目前，我國HBV感染主要以C型和B型為主，當病毒侵襲肝組織細胞后，會形成共價閉合環狀DNA，而其DNA半衰期極長，很難清除。而組織病理學發現[4]，在HBV免疫耐受期，肝臟組織僅存在部分炎癥損傷且無明顯纖維組織增生，而隨病情發展，部分患者可出現肝癌、失代償肝硬化和肝纖維化等。而上述病理性改變的發生和病毒誘導相關，特別是當機體T細胞水平降低時其改變最為明顯。

本次研究將恩替卡韋聯合干擾素用于HBV治療中取得良好效果。分析二者肝功能變化可知，治療后兩組ALT、AST較治療前顯著降低，且觀察組下降幅度大于對照組，提示恩替卡韋單藥治療能夠取得一定效果，但總體療效程度相較于聯合用藥明顯不足。此外，本次研究還發現，通過聯合用藥方案治療，患者CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平顯著提升。由此可見，聯合恩替卡韋和干擾素可以極大地提高機體免疫功能，該結果和聶尚燕等[5]的研究結果一致。對其原因進行分析發現，恩替卡韋屬于核苷酸類似物之一，其作用機制主要在于特異性作用HBV反轉錄酶，抑制病毒復制。但恩替卡韋無法完全的清除機體干細胞中的共價閉合環狀DNA，進而導致其作用效果有限[6]。而聚乙二醇干擾素α-2b屬于廣譜抗病毒藥，其作用機制是通過誘導抗病毒蛋白的產生，增加自然殺傷細胞(NK細胞)、巨噬細胞和T淋巴細胞的活力及增加細胞因子或趨化因子的產生而增強機體的抗病毒能力可清除病毒感染的肝細胞，增加HBeAg血清轉換率及HBsAg清除率[7]。國外學者對干擾素治療HBV做一個調查顯示[8]，干擾素在治療HBV過程中可以有效恢復和重建T淋巴細胞，進而為機體恢復免疫功能打下基礎。分析二者血清指標轉陰情況發現，觀察組治療4周、12周、24周、48周的HBeAg轉陰率和治療12周、24周、48周的HBV-DNA轉陰率均高于對照組，提示聯合用藥方案可以更好地促進HBV-DNA細胞修復。既往王洪旗等人[9]在研究中發現，治療3個月、6個月和12個月恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素α-2b治療的HBV-DNA轉陰率分別為45.0%、80.0%、90.0%，顯著高于單用聚乙二醇干擾α-2b治療的17.5%、45.0%、55.0%。而治療后6個月、12個月HBeAg轉陰率分別為52.5%、72.5%，明顯高于單用聚乙二醇干擾α-2b治療的30.0%、50.0%。其結果和本次調查結果基本相符，進一步證實聯合用藥方案價值較高。聚乙二醇干擾素在HBV中一方面可以通過作用細胞膜受體激活信號通路，并利用級聯反應誘導蛋白酶身長抗病毒蛋白，作用于乙肝病毒核心顆粒，進而達到降低HBV的mDNA。而另一方面，聚乙二醇干擾素可以增強Th1細胞免疫功能抑制肝細胞內HBV復制增殖[10]。二者聯合用藥則能夠利用核苷類似物減少HBV復制以及降低HBV-DNA載量，恢復免疫T淋巴細胞重建，進而為聚乙二醇干擾素的免疫功能調節提供條件。此外，序貫聯合治療可以明顯地提高機體對HBV病毒的免疫清除能力，增加臨床治愈率，還能減少核苷類似物長期使用而導致的耐藥及副作用問題。本次結果中，觀察組總有效率高于對照組，且不良反應發生率僅為12.90%，進一步證實上述調查結果。

綜上所述，在HBV治療中采用恩替卡韋聯合聚乙二醇干擾素治療效果顯著且安全性高，值得推廣應用。