左卡尼汀聯合阿托伐他汀鈣片對ST段抬高型心肌梗死合并2型糖尿病急診PCI患者對比劑腎病的干預效應

甄子英，黃俊豪，林子川，李勁維

（廣東省臺山市人民醫院心內一科，廣東 臺山 529200）

隨著經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）等心血管病介入診療技術的普 及，對 比劑 腎病 （contrast－induced nephropathy，CIN）的發生率也日益增高，目前已是醫源性腎損害的第3大病因和PCI的第3大并發癥，特別是在糖尿病合并心肌梗死急診行PCI患者中的發生率更高［1－2］。CIN可導致糖尿病合并

心肌梗死急診行PCI患者住院時間延長、治療費用增加和死亡率上升［3］。研究表明，左卡尼汀和阿托伐他汀鈣片在降低CIN發生率和減輕腎損傷方面均有顯著效果［4－5］，但左卡尼汀聯合阿托伐他汀鈣片在干預糖尿病合并心肌梗死急診行PCI患者CIN方面的效果如何，目前報道較少。本研究擬探討左卡尼汀聯合阿托伐他汀鈣片對糖尿病合并心肌梗死急診行PCI患者CIN的干預效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年6月臺山市人民醫院心內科收治的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）合并2型糖尿病患者208例為研究對象。所有患者均在急診行冠脈造影后進行PCI。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，各104例。2組患者的一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有研究對象均簽署知情同意書。

表1 2組患者一般情況比較

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）既往2型糖尿病診斷明確，診斷標準依據中國2型糖尿病防治指南（2017年版）［6］； （2）符合新發STEMI的診斷，診斷標準和手術適應證符合“急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南”中的標準［7］；（3）患者血糖達到“中國住院患者血糖管理專家共識”中推薦的標準即符合PCI適應證［8］。排除標準：（1）嚴重肝、腎功能不全；（2）血液系統疾病、感染性疾病、血栓栓塞性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病；（3）對本研究使用的藥物過敏；（4）近2周內使用過對比劑；（5）具有PCI禁忌證患者。

1.3 方法 2組患者使用的對比劑均為碘海醇，等滲非離子型（GE Healthcare Ireland公司，批號JX20150296）。2組患者PCI均由同一組醫師完成、采用橈動脈路徑。2組患者入院后均即刻給予水化治療即以0.6 ml／（kg·min）的速度靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液，并持續至PCI術后24 h。對照組入院后立即給予阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070060）80 mg頓服，急診PCI術后給予阿托伐他汀鈣片40 mg／d口服，連續3 d。觀察組在對照組的基礎上入院后給予左卡尼汀注射液3 g（李氏大藥廠有限公司，國藥準字H20171294）加入0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋后連續靜脈滴注，1～2 h內滴注完畢。急診PCI術后繼續應用3 d。

1.4 觀察指標 統計2組患者CIN的發生率和不良反應發生率。檢測2組患者腎功能指標：血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，Scr）、內生肌酐清除率 （endogenous creatinine clearance rate，Ccr）、腎小球濾過率估算值 （estimated glomerular filtration rate，eGRF）。Ccr＝［（140－年 齡）×體 重（kg）］／［0.818×Scr（μmol／L）］，eGRF＝186×（Scr）－1.154×（年齡）－0.203×（0.742女性）；炎性指標：超敏C反應蛋白（high sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）；氧化 應 激 指 標：超 氧 化 物 歧 化 酶 （superoxide dismutase，SOD）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）。CIN的診斷標準：應用對比劑后48 h內Scr水平升高0.5 mg／dl或比基 礎 值 升 高25%［4］。SOD和GSH由廣州金域醫學檢驗中心協助完成檢測。

1.5 統計學方法 采用SPSS 24.0軟件進行統計學分析。計量數據以均數±標準差表示，采用t檢驗和配對樣本t檢驗；計數數據采用［n（%）］表示，采用χ2檢驗。檢驗水準α＝0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組CIN發生情況比較 CIN總發生率為11.5%（24／208），觀察組CIN發生率為6.7%（7／104）顯著低于對照組的16.3%（17／104），差異有統計學意義（χ2＝4.710，P＝0.030）。

2.2 2組腎功能指標比較 在術后48 h時，觀察組的BUN和Scr濃度均明顯低于對照組，Ccr和eGRF均明顯高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 2組患者腎功能指標比較

表2 2組患者腎功能指標比較

注：與同組術前比較，1）P＜0.05

BUN（mmol／L）Scr（μmol／L）Ccr（ml／min）組別 n eGRF［ml／（min·m2）］術前 術后48 h 術前 術后48 h 術前 術后48 h 術前 術后48 h對照組 104 5.7±1.2 6.6±1.31） 79.3±10.6 87.5±11.31） 76.7±15.2 65.2±16.81） 81.3±16.3 72.1±18.11）觀察組 104 5.9±1.4 6.2±1.5 81.0±11.9 83.4±12.1 74.2±13.4 70.5±15.0 80.9±14.6 77.2±15.4 t值 1.106 2.055 1.088 2.525 1.258 2.400 0.186 2.188 P值 0.270 0.041 0.278 0.012 0.210 0.017 0.852 0.030

2.3 2組患者炎性指標及氧化應激指標比較 在術后48 h時，觀察組的hs－CRP濃度顯著低于對照組，SOD和GSH的濃度則顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 2組炎性指標及氧化應激指標比較

表3 2組炎性指標及氧化應激指標比較

注：與同組術前比較，1）P＜0.05

hs－CRP（mg／L）SOD（U／ml）組別 n GSH（U）術前 術后48 h 術前 術后48 h 術前 術后48 h對照組 104 4.8±1.6 11.0±1.71） 55.8±7.3 63.2±8.51） 3.6±1.0 4.1±1.11）觀察組 104 5.0±1.5 10.2±1.91） 56.6±7.9 66.5±9.11） 3.7±1.2 4.6±1.31）t值 0.930 3.200 0.759 2.703 0.653 2.994 P值 0.354 0.002 0.449 0.008 0.515 0.003

2.4 2組患者不良反應比較 對照組3.8%（4／104）患者出現肝酶升高。觀察組4.8%（5／104）患者出現肝酶升高，1.9%（2／104）出現惡心，不良反應總發生率為6.7%（7／104）。2組出現不良反應者在術后7 d均恢復正常。2組不良反應發生率差異無統計學意義（χ2＝0.987，P＝0.321）。

3 討論

本研究患者的CIN總發生率為11.5%（24／208），與趙蓉等［2］報道10.0%類 似，但遠高 于CIN總發病率（3.0%），其原因可能是： （1）糖尿病可引起微血管病變和血管舒張功能紊亂，進而導致腎小球硬化、腎小球基底膜結節性或彌漫性增厚、系膜增生等病變，當對比劑到達腎臟時，可引起血管過度收縮［9］。 （2）2型糖尿病患者抗氧化能力受損，清除氧自由基能力變弱，從而導致2型糖尿病患者更容易發生CIN［10］。

在本研究中，與術前相比，對照組患者術后48 h的BUN和Scr濃度均有不同程度的升高，Ccr和eGRF則有不同程度的降低，提示對照組的腎功能均有不同程度的損傷，其原因可能是： （1）高滲透性和高粘度的對比劑可導致腎小管流速和腎髓質血流減慢，也可導致尿酸鹽重吸收和Tamm－Horsfall蛋白分泌增加而阻塞腎小管，最后可導致腎髓質缺血缺氧，進而損傷腎功能［11］。（2）對比劑有細胞毒性，可直接損傷腎小管和血管內皮細胞而導致空泡形成，線粒體功能受損和細胞凋亡［12］。（3）對比劑可引起氧化應激損傷和炎癥反應，其可減少NO生成，增加氧自由基和促炎性因子等生成使腎血管收縮，從而使用腎髓質和腎小管上皮缺血缺氧，進而損傷腎功能［13－14］。在術后48 h時，觀察組患者的BUN和Scr濃度均顯著低于對照組，Ccr和eGRF均顯著高于對照組，提示左卡尼汀聯合阿托伐他汀鈣片可減輕STEMI合并2型糖尿病行PCI患者的腎損傷，原因可能是：（1）氧化應激損傷和炎癥反應在CIN發生發展中起重要作用［15］，而觀察組的氧化應激損傷和炎癥反應均明顯輕于對照組； （2）阿托伐他汀可下調血管緊張素受體，減少內皮素合成，改善血管舒張因子和收縮因子比例失調，進而減少對比劑引起的腎血管收縮和缺血，同時也可減少微血栓形成，減輕腎小球及腎小管缺氧缺血狀態，改善腎臟血流灌注和保護血管內皮功能［16］。左卡尼汀則可通過調節輔酶A和線粒體內脂酰輔酶A的比例等途徑增加肉堿合成，減少游離脂肪酸等有害物質堆積，改善腎臟細胞的能量代謝，提高細胞對缺血缺氧的抵抗力［17］。左卡尼汀與他汀類藥物有協同效應［18］。

hs－CRP與CIN密切相關，也是CIN獨立危險因素之一［19］。2組患者術后48 h的hs－CRP濃度均顯著高于術前，這可能與PCI導致的創傷后炎癥反應和對比劑引起的炎癥反應有關。SOD和GSH均可以清除氧自由基，是體內具有抗氧化作用的酶，也是反映機體氧化應激的靈敏指標［20］。2組患者術后48 h的SOD和GSH濃度均顯著高于術前，這可能與左卡尼汀和阿托伐他汀鈣片均有抗氧化應激作用有關［19，21］。在術后48 h時，觀察組患者的hs－CRP濃度顯著低于對照組，SOD和GSH的濃度則顯著高于對照組，提示觀察組患者的炎癥反應及氧化應激明顯輕于對照組，其原因可能是： （1）阿托伐他汀鈣片可抑制核因子κB、Rho蛋白異戊二烯化、內皮黏附因子表達，增加NO生物利用度和減少氧自由基生成，進而抑制氧化應激和降低炎癥反應［16，22］； （2） 阿托伐他汀鈣片可下調血管緊張素AT1受體表達和抑制Rac1介導的NADPH氧化酶活性，降低過氧化物酶和丙二醛水平，從而抑制超氧自由基等產生和增加SOD的活性［23］。（3）左卡尼汀可通過上調細胞膜表面糖皮質激素受體的活性、抑制c－jun氨基末端激酶活性、改善T細胞亞群及Th1／Th2細胞亞群等機制，清除酰基，抗自由基損傷，減少炎性因子合成及釋放，從而減輕患者炎癥反應及氧化應激程度［24］。

綜上所述，左卡尼汀聯合阿托伐他汀鈣片可降低STEMI合并2型糖尿病行急診PCI患者的CIN發生率，同時可減輕腎功能損傷、炎癥反應及氧化應激反應。