女性膀胱白斑病經尿道電切術后復發的相關危險因素分析

張偉，曹宇，易政霖

（1.株洲愷德心血管病醫院泌尿外科，湖南株洲412000；2.中南大學湘雅醫院泌尿外科，湖南長沙410008）

膀胱白斑病又稱膀胱角化性鱗狀上皮化生或角化性膀胱炎，是一種臨床異質性疾病。膀胱白斑病是一種罕見的疾病，據報道，發病率為1：10 000[1-2]。但是，隨著膀胱鏡的廣泛應用和病理檢查技術的改進，近年來膀胱白斑病的發病率有所增加[3]。據我國相關文獻[4-6]報道，罹患膀胱白斑病的患者幾乎均為女性。該疾病的篩查通常使用膀胱鏡檢查，鏡下病變成散在或成片灰白色斑片狀改變。其確診有賴于病理檢查，在顯微鏡下，正常的膀胱尿路上皮被角質化的鱗狀上皮所取代[7]。膀胱白斑的臨床表現主要為膀胱刺激癥狀，如：尿頻、尿急、排尿疼痛、血尿和尿路梗阻等[3]。

膀胱白斑病的發病機制尚不完全清楚。臨床發現本病與長期的膀胱刺激密切相關，如：下尿路感染、梗阻、增生性病變、慢性膀胱炎和長期留置導尿管等[2，8]。目前，膀胱白斑病一般被認為是一種癌前病變。據報道，臨床統計其惡變率約為15%～20%[9]。臨床上，經尿道電切術（transurethral resection，TUR）或電灼術完全切除病變黏膜并密切隨訪是治療該病的主要策略[3，10]。然而，部分患者在接受手術治療后出現白斑復發。由于該病的罕見性，目前國內關注TUR 術后女性膀胱白斑病復發危險因素的文獻較少。本研究旨在回顧性分析兩個中心223例女性膀胱白斑病患者手術治療后的潛在復發因素，并探究女性膀胱白斑病與膀胱癌之間的關系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

這項雙中心回顧性研究得到了醫院倫理審查委員會的批準。選擇2010年1月－2018年11月在株洲愷德心血管病醫院和中南大學湘雅醫院泌尿外科行TUR的女性膀胱白斑病患者。納入標準：①原發病變采用TUR治療，全部患者入院后均使用Olympus等離子雙極電切鏡，電切功率140 W，電凝功率80 W；②所有患者術后病理診斷均經有經驗的病理學家確診為膀胱白斑病。排除質量差和非手術獲取的標本。257例患者被確定，34 例患者因缺乏隨訪數據被排除，最終有223例患者被納入研究隊列，本研究獲得所有患者知情同意。患者均為女性，平均年齡（39.6±9.8）歲，其中25例（11.2%）診斷為下尿路梗阻；膀胱白斑位于膀胱三角區的患者175例（78.5%），位于膀胱其他區域的患者48例（21.5%）。

1.2 方法

通過電子病歷系統（electronic medical record system，EMRs）獲得的流行病學數據包括臨床特征（性別、年齡、吸煙情況、主要癥狀、泌尿系統病史）、白斑及治療相關數據（白斑位置、大小、病理特征、切除范圍）。泌尿系統病史包括尿路感染、下尿路梗阻和病程（從第一次出現癥狀到接受手術治療）。根據既往經驗與相關文獻[3，11-13]報道，可能影響復發的危險因素包括患者的年齡、吸煙狀況、病程、是否尿路感染、是否下尿路梗阻、白斑大小和位置、手術切除范圍、病理結果是否有不典型尿路上皮增生。

1.3 觀察指標

主要指標是確定女性膀胱白斑病患者TUR 術后復發的相關危險因素。次要指標是探討女性膀胱白斑病和膀胱癌之間的關系。復發的定義是：膀胱鏡檢查發現原發病變，經活檢證實為角質化的鱗狀上皮化生。病變的病理學類型采用最新的2016年WHO分類標準進行評估[14]。

1.4 隨訪

最后一次隨訪是在2019年12月。術后隨訪通過電話或門診進行。為確保早期發現復發，每年對患者進行隨訪。隨訪內容包括病史記錄、尿液分析及尿培養、尿流率測定、腹部多普勒超聲、膀胱鏡檢查及組織活檢。當膀胱鏡檢查發現疑似復發、復發跡象或復發時，保留組織活檢。

1.5 統計學方法

使用SPSS 26.0 軟件分析數據，將所有連續變量轉換為分類變量進行統計分析。采用單因素Cox回歸分析女性膀胱白斑病TUR術后復發的相關危險因素。多因素Cox 回歸分析TUR 術后復發的獨立危險因素。使用Kaplan-Meier 方法繪制無復發率曲線，并使用Log-rank 檢驗進行兩組無復發率曲線的比較。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膀胱白斑病病理情況

28例（12.6%）患者診斷為膀胱白斑病合并不典型尿路上皮增生，195 例（87.4%）患者診斷為單純膀胱白斑病。102例（45.7%）患者診斷為尿路感染，121 例（54.3%）患者無尿路感染。術后所有患者的病理切片均由一位經驗豐富的泌尿生殖病理學家根據病理學標準進行檢查。

2.1.1 正常膀胱黏膜移行細胞之間有緊密連接，排列規則。見圖1。

圖1 正常膀胱黏膜Fig.1 Normal bladder mucosa

2.1.2 角質化的鱗狀上皮化生在顯微鏡下，正常的膀胱尿路上皮被分層的鱗狀上皮所取代，表面有顆粒層和一層厚厚的角蛋白，角質化的鱗狀上皮化生顯示角蛋白層覆蓋在增厚的非腫瘤性鱗狀上皮上。見圖2。

圖2 角質化的鱗狀上皮化生Fig.2 Keratinized squamous metaplasia

2.1.3 非典型尿路上皮增生在一些膀胱白斑病的病例中，角質化的鱗狀上皮化生和非典型尿路上皮增生在黏膜內有相鄰的病變區域，非典型尿路上皮增生表現為極性喪失、核增大和紊亂、染色過多、核膜不規則和細胞擁擠。見圖3。

圖3 非典型尿路上皮增生Fig.3 Atypical urothelial hyperplasia

2.2 術后隨訪情況

術后中位隨訪49個月（12～121個月）后，31例患者復發。隨訪期間未發現惡變病例，無死亡病例。膀胱白斑病患者5年疾病無復發率和1年無復發率分別為86.1%和91.9%。見圖4。非典型尿路上皮增生與沒有非典型尿路上皮增生患者的5年無復發率和1年無復發率分別為60.7%和89.7%、82.1%和92.8%。見圖5。

圖4 患者無復發率Fig.4 Recurrence-free rate of the patients

圖5 非典型尿路上皮增生和未見非典型尿路上皮增生患者無復發率Fig.5 Recurrence-free rate of the patients with atypical urothelial hyperplasia and non atypical urothelial hyperplasia

2.3 女性膀胱白斑病TUR術后復發的影響因素分析

單因素Cox 回歸分析顯示，尿路感染[危險比（hazard ratio， HR） =2.111， 95% 置信區間（confidence interval，CI）：1.043～4.271，P=0.038]和膀胱非典型尿路上皮增生（HR=4.191，95%CI：2.006～8.756，P=0.000）是膀胱白斑病TUR 術后復發的危險因素。多因素Cox回歸分析顯示，膀胱非典型尿路上皮增生是膀胱白斑病TUR 術后復發的獨立危險因素（HR=3.506，95%CI：1.663～7.392，P=0.001）。見附表。

附表 女性膀胱白斑病TUR術后復發的單因素和多因素Cox分析Attached table Univariate and multivariate Cox analyses of factors predicting the recurrence of female vesical leukoplakia after TUR

3 討論

女性膀胱白斑病是一種罕見的膀胱疾病。然而，根據我國研究[15-16]報道，通過膀胱鏡診斷膀胱白斑病的比率分別為8.7%和7.3%，這表明該病可能不是那么罕見。2002年，膀胱白斑病在非侵入性尿路上皮腫瘤診斷會診中被認定為癌前病變[17]。一般認為，由于鱗狀上皮化生，膀胱白斑病可發展為鱗狀細胞癌。膀胱白斑病患者往往會出現多種尿路癥狀，有研究[18-19]表明，患者的生活質量常受到下尿路癥狀的影響，更容易出現焦慮和抑郁。由于該病的病因不明，至今尚無有效的治療方法。目前，臨床應用的主要治療方法是TUR[3，10]。然而，部分患者術后容易復發。因此，分析膀胱白斑病TUR 術后復發的危險因素具有重要意義。通過單因素Cox回歸分析，證實尿路感染和膀胱非典型尿路上皮增生與女性膀胱白斑病TUR術后的復發相關，膀胱非典型尿路上皮增生是TUR術后復發的獨立危險因素。

目前，現有文獻對膀胱白斑病的研究較少，大多是綜述和病例報告。但KHAN等[2]在2002年進行了一項54年的回顧性研究，在這項研究中，大多數病例是男性，研究表明，角質化的鱗狀化生可能是有限或廣泛的，局限性病變是有利的，因為大多數患者的局限性病變在經尿道切除后沒有進展，只有2例膀胱白斑病患者最終發展為膀胱癌。相反，膀胱廣泛性角質化是危險的，可能會增加隨后發生膀胱癌的風險[2]。STAACK等[20]發現，膀胱白斑病患者的TP53突變率與健康受試者相似（16.7%和14.3%），明顯低于膀胱癌患者（39.9%）。國外相關報道稱男性比女性更容易感染這種疾病[17，21]。本研究中，所有膀胱白斑病患者都是女性，這可能與種族差異有關。這說明在中國人口中，女性患此病的比例遠遠高于男性，但其原因有待進一步研究。本研究隨訪時沒有發現惡變的患者，所有患者在膀胱鏡下均為局限性病變，活檢顯示為角質化的鱗狀上皮化生，這也可能是隨訪中沒有發現膀胱癌病例的原因。

與下尿路梗阻、手術范圍、白斑大小和位置相比，尿路感染是女性膀胱白斑病TUR 術后復發的一個更重要的危險因素。本研究的單因素Cox回歸分析顯示，尿路感染是影響女性膀胱白斑病TUR 術后復發的重要因素。然而，多因素Cox回歸分析表明，它并不是女性膀胱白斑病TUR 術后復發的獨立危險因素，這主要的原因是：并非所有的膀胱刺激都是由感染引起，也有部分是因尿路結石、尿路梗阻和增生性病變引起[2，8]。

由于本病的罕見性，缺乏一級證據證明其為癌前病變，但根據現有研究[22]，將每年密切監測膀胱鏡檢查作為C級推薦。本研究通過單因素和多因素Cox回歸分析表明，膀胱非典型尿路上皮增生是女性膀胱白斑病TUR 術后復發的獨立危險因素。因此，為了降低該疾病的復發率，并確保病變的早期發現，筆者建議，在初次術后病理顯示有非典型尿路上皮增生的證據時，進行半年一次的膀胱鏡檢查和多次活檢[23]，亦建議對復發患者的局限性病變行TUR術。

本研究具有一定的局限性：①這項研究的樣本量相對較小；②一些復發的危險因素沒有納入，如：手術切除深度、長期留置導尿管、尿路結石等；③回顧性研究存在偏倚。但本研究結果對女性膀胱白斑病的治療和隨訪有重要意義。然而，需要更多的大型前瞻性研究來證實這一點。

綜上所述，膀胱非典型尿路上皮增生是女性膀胱白斑病TUR 術后復發的獨立危險因素。對于接受TUR術且術后病理結果顯示為非典型尿路上皮增生的患者，建議更密切的隨訪復查（每半年行一次膀胱鏡檢查），以降低膀胱白斑病復發的風險。同時，女性膀胱白斑病并沒有增加術后罹患膀胱癌的風險。