miR-126-3p和SLC7A11在肺癌中的研究進展

黨裔武 陸會平 陳罡

【關鍵詞】 miR-126-3p;SLC7A11;肺癌;鐵死亡

中圖分類號：R734.2 ? 文獻標志碼：A ? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.05.014

在我國乃至全世界常見癌癥中肺癌是最常見且最致命的，在廣西，其發病率和病死率也僅次于肝癌[1～3]，嚴重危害人類健康。肺癌又可根據組織學分為非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌，所有亞型均與吸煙有關[4]，準確的組織學和分子分型對肺癌的治療和預后判斷至關重要。肺鱗癌（lung squamous cell carcinoma，LUSC）和肺腺癌是最常見的兩種非小細胞肺癌。隨著精準醫療的快速發展，人們通過分子病理學技術準確判斷表面生長因子受體、程序性死亡配體1等基因的狀態，針對性地指導肺癌患者進行酪氨酸激酶抑制劑及免疫檢查點抑制劑治療，從而有效延長患者壽命。然而，分子靶向藥治療的受益者十分有限，且不可避免的藥物不良反應和耐藥等問題也是接受靶向藥物治療患者所面臨的巨大挑戰。與此同時，迄今仍未發現明確的LUSC驅動基因和藥物治療靶點，針對LUSC的治療方案較為局限。因此，尋找特異性LUSC診療分子靶標仍是當下肺癌防控的關鍵任務。近年眾多文獻報道微小RNA（microRNA，miRNA）與肺癌發生發展關系密切，本文將從miRNA的視角，以miR-126-3p及其潛在作用靶基因溶質載體家族成員7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11，又稱xCT）為例，對它們在肺癌中的作用及機理進行綜述。

1 miRNA的概況

miRNA是一系列由18～22個核苷酸組成的內源性非編碼RNA，參與人類多種惡性腫瘤的發生發展[5]。當前的研究認為miRNA可能因染色體異常、轉錄失調和表觀修飾等原因在肺癌中表達失調，通過多分子、多途徑、多步驟綜合調節肺癌細胞增殖、遷移、侵襲和轉移，故基于大量臨床前和臨床研究提出可將外周血和組織樣本中檢測到的miRNA作為肺癌早期診斷、疾病進展監測、治療和預后預測的潛在生物標志物[6]。

2 miR-126-3p與肺癌的關系

miR-126-3p參與肺癌的發生發展。已有研究證實miR-126-3p在大多數肺癌組織中表達顯著下調[7～12]，表達上調后可經靶向SLC7A5延遲細胞周期G1期抑制小細胞肺癌細胞的增殖[7];低表達miR-126-3p的肺腺癌患者其病理分期更差、腫瘤直徑更大、淋巴結轉移更為常見[9，11]，可通過靶向CCR1抑制NSCLC的生長、遷移和侵襲[13]。然而在外周血血清中，miR-126-3p的表達趨勢尚存在爭議，如法國和波蘭的NSCLC患者血清中miR-126-3p表達顯著下調[14～15]，而中國肺癌患者血清及血清外泌體中的miR-126-3p明顯上調[16～18]。由此可見，miR-126-3p在組織水平的表達趨勢較為穩定，但其血清表達可能受人群遺傳背景的影響，此現象還需要大樣本檢測進一步證實。總之，中外學者一致認為血清miR-126-3p表達水平可作為早期診斷、疾病進展和預后判斷的潛在分子標志物[17，19～20]。同時miR-126-3p亦是肺癌治療的潛在靶標。研究表明，放療后肺癌患者血清中的miR-126-3p表達顯著下調[21];隱丹參酮可顯著上調非小細胞肺癌細胞的miR-126-3p表達水平，從而抑制細胞生長和侵襲能力[22]。然而，目前針對miR-126-3p在肺癌藥物治療中的作用及其下游靶標及調控信號途徑的研究尚十分匱乏。為進一步探索miR-126-3p作用的分子機制，本課題組前期通過miRWalk預測發現SLC7A11是miR-126-3p的關鍵靶基因[11]。

3 SLC7A11與肺癌的關系

3.1 SLC7A11基因的作用機理

SLC7A11蛋白與SLC3A2組成胱氨酸/谷氨酸反轉運體（又稱Xc-系統，以1∶1的比例為細胞攝取胱氨酸并交換胞內谷氨酸）。SLC7A11對胱氨酸和谷氨酸具有高度特異性，負責Xc-系統的基本轉運活性，并通過調節內源性抗氧化劑-谷胱甘肽（glutathione，GSH）維持細胞的氧化還原平衡和調節細胞鐵死亡（圖1），對細胞的正常生長和發育至關重要。已有研究表明，SLC7A11在包括肺癌在內的多種人類惡性腫瘤中過表達，高表達的SLC7A11可通過抑制細胞鐵死亡而導致患者不良預后，其機制研究表明腫瘤細胞通過上調SLC7A11表達維持高水平GSH以抵消自身代謝速率增加所導致的氧化應激，從而促進腫瘤細胞增殖侵襲和抑制細胞鐵死亡[23～24]，提示SLC7A11是驅動腫瘤發生發展的關鍵基因。

3.2 SLC7A11基因在肺癌發生發展中的作用

SLC7A11通過調節胞內胱氨酸/谷氨酸代謝、免疫細胞浸潤，在肺癌發生、進展和治療中發揮關鍵作用[25～30]。國內外學者對非小細胞肺癌患者的肺癌組織進行免疫組化檢測發現SLC7A11主要定位于細胞膜[25]或細胞質[27]，其mRNA和蛋白水平在肺腺癌和肺鱗癌中均顯著上調，高表達的SLC7A11與患者總體生存期較差有關[25，27，31];肺腺癌A549細胞和LUSC H520、HCC15、HCC95細胞高表達SLC7A11，沉默這些細胞的SLC7A11基因表達可明顯降低細胞生長速度、侵襲能力及谷氨酰胺依賴性，過表達SLC7A11基因不僅顯著降低癌細胞內GSH/GSSG比率以提高細胞內微環境的氧化性，還可以誘導正常氣道上皮細胞中的代謝重編程和氧化磷酸化，而這或許是吸煙促使正常細胞增殖和癌變的機制[25]。與此同時，一項有趣的研究將LUSC差異表達基因根據其表達水平和臨床特征分為4個亞型：原始型（primitive）、經典型（classical）、分泌型（secretory）和基礎型（basal），其中經典型基因在吸煙者中顯著過表達，具有獨特的異源生物代謝功能，與能量代謝（包括氧化磷酸化、檸檬酸循環、電子傳遞鏈等）、異源生物代謝（包括細胞色素p450、谷胱甘肽代謝）、細胞成分（線粒體內膜、呼吸鏈）等密切相關[32]，而吸煙及吸煙最嚴重的患者均高度集中于經典型基因。在表達經典型基因的LUSC細胞系HCC15、NCI-H520和HCC95中SLC7A11的表達明顯高于其他LUSC細胞系[25]，提示SLC7A11可能通過調節細胞氧化還原平衡驅動吸煙所致LUSC的發生發展。

3.3 SLC7A11基因在肺癌靶向治療中的前景

SLC7A11亦可作為肺癌靶向治療的潛在靶標。在肺癌分子靶向治療和免疫治療領域的研究表明，has-mir-373和has-mir-372通過競爭結合上調了SLC7A11的表達，從而調節肺腺癌的免疫浸潤[26];但抑制SLC7A11會選擇性殺死KRAS突變的肺腺癌細胞和抑制體內腫瘤生長[27];并且SLC7A11可作為PD-L1低表達且EGFR野生型NSCLC的潛在藥物靶標[28];而人皮膚成纖維細胞SLC7A11的表達則有助于發現存在厄洛替尼治療后皮疹風險的肺癌患者[33]。與此同時，SLC7A11也可作為中醫藥治療肺癌的有效靶點，如蘿卜硫素（sulforaphane）通過抑制SLC7A11表達和誘導鐵死亡促進小細胞肺癌細胞死亡[30];雙氫青蒿素通過對PRIM2/SLC7A11調控軸的抑制來阻止肺癌細胞增殖和克隆形成，并促進細胞發生鐵死亡[29]。提示SLC7A11是LUSC極富潛力的治療、療效和預后預測靶點。

4 小結

在肺癌中表達下調的miR-126-3p和高表達的SC7A11往往提示患者預后不良，二者均可作為肺癌治療的潛在靶標，并且SLC7A11是miR-126-3p的潛在靶基因，可能miR-126-3p通過靶向上調SLC7A11的表達而促進LUSC發生發展，但這一假設需要設計嚴謹的分子生物學實驗進行驗證。與此同時，鑒于SLC7A11對細胞鐵死亡的調節作用，miR-126-3p/SLC7A11調控軸調控細胞鐵死亡的機制尚未見相關的研究。總之，本綜述全面闡述和分析了目前miR-126-3p和SLC7A11在肺癌中的研究進展，為肺癌尤其LUSC的診療提供新思路，有助于推動LUSC發生發展機制的研究。

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（收稿日期：2021-02-18 修回日期：2021-03-12）

（編輯：王琳葵 梁明佩）