丹梔逍遙散防治肝郁脾虛型原發性肝癌肝動脈化療栓塞術后栓塞綜合征的臨床觀察

陳學武， 姜靖雯， 張永杰， 邱曉堂， 曾江正， 金桂云， 孫剛

（1.海南省中醫院腫瘤科，海南海口570203；2.海南醫學院附屬第一醫院腫瘤科，海南海口570301；3.海南醫學院附屬第一醫院介入治療科，海南海口570301）

根據2018年2月中國國家癌癥中心發布的全國癌癥統計數據，肝癌發病位居第4位，死亡高居第2位，且大部分的肝癌患者在發現時為中晚期，加之我國為乙型肝炎多發國家，肝硬化背景下肝功能儲備能力較差，大多數患者無根治性手術治療機會。而經皮肝動脈化療栓塞術（TACE）是近年來治療原發性肝癌的主要方法，但術后栓塞綜合征的發生率較高，嚴重影響患者的生活質量和下一步治療方案的按時實施。因此，本課題組針對TACE治療后的栓塞綜合征，在西醫對癥支持治療的基礎上，給予口服丹梔逍遙散，對于TACE術后栓塞綜合征相關癥狀的緩解，療效肯定。現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2017年1月至2019年12月在海南省中醫院腫瘤科住院，明確診斷為原發性肝癌，符合TACE治療的適應癥，中醫證型為肝郁脾虛型的患者，共80例。按照就診先后順序，采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各40例。本研究符合醫學倫理學要求并通過海南省中醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準西醫診斷標準：原發性肝癌的診斷參照中國抗癌協會肝癌專業委員會制定的《原發性肝癌診斷標準》[1]。中醫辨證標準：參照2002年出版的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]中有關原發性肝癌肝郁脾虛型的辨證標準。

1.2.2 納入標準①符合上述原發性肝癌診斷標準，且經病理檢查證實；②符合TACE治療的適應癥；③術前證候符合肝郁脾虛型的辨證標準；④年齡為25～75歲；⑤預計生存期超過3個月；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準①未經病理檢查證實的患者；②有TACE治療禁忌癥的患者；③不符合肝郁脾虛型辨證標準的患者；④預計生存期少于3個月的患者；⑤精神病及精神有異常表現的患者；⑥依從性差，未按規定進行治療，或自行加用其他治療措施，從而影響療效判定的患者。

1.3 治療方法

1.3.1 TACE治療2組患者均接受TACE治療，具體操作方法：在數字減影血管造影（digita1 subtraction angiography，DSA）下采用Seldinger插管技術，經股動脈插管至腹腔干造影，再將微導管超選擇性插入肝臟腫瘤的滋養動脈，然后灌注乳化液（罌粟乙碘油注射液，化療藥物選用吡柔比星30 mg/m2+洛鉑25 mg/m2），后再注入栓塞劑明膠海綿顆粒。

1.3.2 對照組給予術后常規西醫對癥支持治療，如護肝、止痛、退熱等治療。

1.3.3 治療組在對照組的基礎上加用丹梔逍遙散口服治療。丹梔逍遙散的藥物組成：牡丹皮10 g，梔子10 g，柴胡15 g，當歸10 g，白芍30 g，茯苓15 g，炒白術10 g，炙甘草10 g，生姜10 g，薄荷10 g。用法：在介入術后第1天開始口服丹梔逍遙散（一方藥業有限公司生產的顆粒劑），每日2袋（相當于1劑中藥），分2次于早晚各1袋，用200 mL溫開水沖服，連服2周。

1.4 觀察指標及療效判定

1.4.1 實體瘤療效參照人民衛生出版社出版的《臨床腫瘤內科手冊》[3]的療效評價標準，將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）4級，于TACE治療4周后評價2組患者的實體瘤療效。

1.4.2 栓塞綜合征主要癥狀分級情況參照世界衛生組織（WHO）的抗癌藥急性及亞急性反應分級標準[4]，于TACE治療1周后對2組患者的發熱、惡心嘔吐、腹痛等栓塞綜合征主要癥狀進行分級情況的評估。

1.4.3 中醫證候療效參照2002年頒布的《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]中原發性肝癌肝郁脾虛型的證候積分標準，采用中醫證候分級量化表于治療前和治療1周后分別計算患者的中醫證候積分，再根據治療前后中醫證候積分的變化情況來評價療效。①顯著改善：治療后中醫證候積分值比治療前下降≥70%；②部分改善：治療后中醫證候積分值比治療前下降≥30%；③無改善：治療后中醫證候積分值比治療前下降＜30%或無變化。

1.4.4 生活質量療效以卡勞夫斯基（Karnofsky）行為狀況評分[5]為指標，分別于治療前和治療1周后進行生活質量評分，再根據治療前后生活質量評分的變化情況來評價療效。提高：治療后生活質量評分比治療前增加≥10分；降低：治療后生活質量評分比治療前減少≥10分；穩定：治療后生活質量評分比治療前增加或減少在10分以內。

1.4.5 營養狀況評估采用主觀整體營養狀況評價量表（Patient-Generated Subjective Global Assessment，PG-SGA）[6]評估患者的營養狀況，PG-SGA評分≥4分者需要進行醫療營養干預。觀察2組患者治療前和治療1周后營養狀況的變化情況。

1.4.6 免疫指標檢測于治療前及治療1周后采集外周血，采用流式細胞儀（BD Bioscience公司，型號：BD FACSCalibur）檢測患者血清T淋巴細胞亞群CD4+、CD8+、自然殺傷（NK）細胞水平，計算CD4+/CD8+比值。

1.4.7 心理痛苦程度評估根據“心里痛苦溫度計量表”的第一部分心理痛苦溫度計評分標準（distress thermometer，DT）[7]，于TACE治療1周后根據評分情況對2組患者的心理痛苦程度進行分級評估（分無痛苦、輕度痛苦、中度痛苦、重度痛苦和極重度痛苦5級）和分層評估（分中度痛苦及以上和中度痛苦以下2層）。其中，DT≥4分屬于中度痛苦及以上，DT＜4分屬于中度痛苦以下。

1.4.8 肝功能指標檢測觀察2組患者治療前后谷丙轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TB）等肝功能指標的變化情況。

1.5 統計方法應用SPSS 19.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用非參數秩和檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較治療組40例患者中，男26例，女14例；年齡最小26歲，最大73歲；腫瘤直徑大于10 cm者8例，5~10 cm者32例；行TACE次數平均為（2.45±1.31）次。對照組40例患者中，男30例，女10例；年齡最小25歲，最大60歲；腫瘤直徑大于10 cm者10例，5~10 cm者30例；行TACE次數平均為（3.01±2.15）次。治療前2組患者均完善各項常規檢查，明確肝功能及上腹部CT情況。經統計分析，2組患者的性別、年齡、腫瘤大小、行TACE次數等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者實體瘤療效比較表1結果顯示：治療4周后，治療組和對照組實體瘤療效的總有效率分別為70.0%（28/40）和65.0%（26/40），組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 2組原發性肝癌患者實體瘤療效比較Table 1 Comparison of efficacy for solid tumor in the two groups of primary liver carcinoma patients[例（%）]

2.3 2組患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級情況比較表2和表3結果顯示：經TACE治療1周后，治療組患者的發熱嚴重程度和腹痛嚴重程度均較對照組減輕，差異均有統計學意義（P＜0.05）；而2組患者的惡心嘔吐嚴重程度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2組原發性肝癌患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級情況比較（1）Table 2 Comparison of the grading of the primary symptoms of embolism syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after treatment（1） （例）

表3 2組原發性肝癌患者治療1周后栓塞綜合征主要癥狀分級情況比較（2）Table 3 Comparison of the grading of the primary symptoms of embolism syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after treatment（2）

2.4 2組患者中醫證候療效比較表4結果顯示：治療1周后，治療組和對照組中醫證候療效的總改善率分別為90.0%（36/40）和65.0%（26/40）；組間比較，治療組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 2組原發性肝癌患者中醫證候療效比較Table 4 Comparison of efficacy for TCM syndrome in the two groups of primary liver carcinoma patients [例（%）]

2.5 2組患者生活質量療效比較表5結果顯示：治療1周后，治療組和對照組生活質量療效的總有效率分別為75.0%（30/40）和55.0%（22/40）；組間比較，治療組的生活質量療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 2組原發性肝癌患者生活質量療效比較Table 5 Comparison of efficacy for quality of life in the two groups of primary liver carcinoma patients[例（%）]

2.6 2組患者治療前后PG-SGA評分比較表6結果顯示：治療前，2組患者的PG-SGA評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療1周后，治療組的PG-SGA評分對比治療前無明顯變化（P＞0.05），而對照組的PG-SGA評分較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，治療組的PG-SGA評分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表6 2組原發性肝癌患者治療前后PG-SGA評分比較Table 6 Comparison of PG-SGA scores in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表6 2組原發性肝癌患者治療前后PG-SGA評分比較Table 6 Comparison of PG-SGA scores in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

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2.7 2組患者治療前后免疫功能指標比較表7結果顯示：治療前，2組患者的CD4+/CD8+、NK細胞水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療1周后，對照組的CD4+/CD8+、NK細胞水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），治療組的CD4+/CD8+、NK細胞水平均較治療前明顯升高（P＜0.05）；組間比較，治療組的CD4+/CD8+、NK細胞水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表7 2組原發性肝癌患者治療前后免疫功能指標比較Table 7 Comparison of immune function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表7 2組原發性肝癌患者治療前后免疫功能指標比較Table 7 Comparison of immune function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

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2.8 2組患者TACE治療后心理痛苦程度比較表8和表9結果顯示：TACE治療1周后，治療組患者的心理痛苦程度（包括分級和分層情況）明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表8 2組原發性肝癌患者TACE治療1周后心理痛苦程度分級情況比較Table 8 Comparison of grading of psychological distress in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after TACE [例（%）]

表9 2組原發性肝癌患者TACE治療1周后心理痛苦程度分層情況比較Table 9 Comparison of stratifying of psychological distress in the two groups of primary liver carcinoma patients one week after TACE [例（%）]

2.9 2組患者治療前后肝功能指標比較表10結果顯示：治療前和治療后，2組患者的ALT、TB等肝功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），說明術后加用丹梔逍遙散口服，不加重肝臟負擔，安全性較好。

表10 2組原發性肝癌患者治療前后肝功能指標比較Table 10 Comparison of hepatic function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

表10 2組原發性肝癌患者治療前后肝功能指標比較Table 10 Comparison of hepatic function indicators in the two groups of primary liver carcinoma patients before and after treatment （±s）

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3 討論

原發性肝癌惡性程度高，以肝動脈化療栓塞術（TACE）為主的介入治療是目前不能手術切除的中晚期肝癌患者的首選治療方法[8]。但介入術后出現的發熱、惡心嘔吐、腹部疼痛、肝功能異常等栓塞綜合征的表現，嚴重影響了患者術后的生活質量和遠期療效[9]。西醫改善栓塞綜合征的方法是對癥治療，如降溫、止痛、護肝等。但是，應用激素及止痛藥物會引發消化道出血及重度胃腸道反應，甚至進一步損傷肝、腎功能。而祖國傳統醫學在改善癥狀、緩解不適等方面有顯著的優勢。

目前，中醫各家對介入術后栓塞綜合征的認識各有不同，但普遍認為應抓住“毒”“瘀”“虛”的病機，進行個體化辨證治療[10-11]。筆者在臨床工作中發現，大部分接受TACE術后的肝癌患者常出現煩悶急躁、腹部脹痛、頰赤口干、食欲不振、惡心嘔吐或有潮熱、舌質厚膩等肝郁脾虛的癥狀。從整體觀念和辨證論治的角度來看，栓塞劑作為外來毒邪，直接侵犯少陽經，導致肝膽經失調，樞機不利，郁而成瘀，進而化熱。《金匱要略·臟腑經絡先后病脈證第一》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”，故本研究使用具有疏肝健脾、兼能清解郁熱之丹梔逍遙散治療。

丹梔逍遙散出自清代薛己之《內科摘要》，是在宋代《太平惠民和劑局方》所載逍遙散的基礎上加牡丹皮、梔子化裁而成。方中的牡丹皮甘涼，清熱涼血而不滋膩，梔子苦寒質輕，屈曲下行，通達三焦，解毒散熱。白術、茯苓助土以培本，芍藥、當歸補血以滋木，薄荷、煨姜均能透達木郁，尤以柴胡能條達肝膽，升發火郁。相合成劑，符合“木郁達之”之法。現代研究表明，梔子在體內及體外均具有抑制肝癌細胞增殖的作用[12]。而牡丹皮所含的主要成分丹皮酚對于肝癌的抑制及治療的增敏作用均有較多的報道[13-14]。王昆等[15]研究發現，逍遙散可以通過影響肝癌細胞內離子的變化抑制肝癌細胞的生長，從而起到促進肝癌細胞凋亡的作用。

本研究結果證實了加用丹梔逍遙散治療不影響實體瘤療效，但可以顯著降低栓塞綜合征中發熱、腹痛的程度，改善患者的臨床癥狀，起到預防出現嚴重栓塞綜合征的作用。同時，可以顯著提高TACE術后患者的生活質量，改善患者的營養狀況。惡性腫瘤患者的營養狀況越來越受到人們的重視。有研究[16]發現，營養指數與原發性肝癌的預后密切相關。王瑛等[17]的研究發現，TACE術后增加腸內營養，可以降低原發性肝癌患者血清炎性因子的分泌，減少術后并發癥的發生率，并可以增加免疫細胞的分泌，提高術后生存率。而丹梔逍遙散可以通過疏肝健脾的作用，減輕患者的腹脹，改善患者的食欲，因此，治療組患者的營養狀況明顯優于對照組。更為重要的是，通過對術后患者心理痛苦評分的對比發現，加用丹梔逍遙散治療的患者中度以上的心理痛苦發生率明顯低于對照組。目前，腫瘤患者心理狀態及治療相關性心理問題越來越受到重視[18]。本研究發現，通過減少患者臨床癥狀，進而起到了緩解患者心理痛苦的作用，對于患者樹立后續治療的信心非常重要。本研究還發現，治療1周后，2組患者的肝功能指標均未見明顯的異常變化，說明術后在對癥治療基礎上加用中藥口服，并未加重肝功能損傷情況，具有較高的安全性。

綜上所述，肝郁脾虛型原發性肝癌患者行TACE術后配合口服丹梔逍遙散，可以有效防治栓塞綜合征，改善癥狀，提高生活質量。通過對癥狀的緩解，減輕了患者心理的痛苦，間接改善了患者的營養狀況，提高了患者的免疫功能，且安全性較好，并未加重肝功能負荷，臨床可大力推廣應用。