中藥治療卒中后吞咽障礙的Meta分析

陳豪選， 林少琴， 倪小佳，2， 廖映迪， 郭友華， 蔡業峰，2， 招遠祺

（1.廣東省中醫院，廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州510120；2.廣東省中醫藥科學院，廣東廣州510120）

吞咽障礙（dysphagia）為腦卒中患者常見且嚴重的并發癥，臨床常表現為飲水嗆咳或吞咽固體食物不能，發生率高達37%~78%[1]，是發生誤吸、吸入性肺炎和營養不良等并發癥的高危因素，可導致卒中患者生存質量下降、病死率增高[2]，同時給患者帶來較大的經濟負擔[3]。目前用于卒中后吞咽障礙的治療主要包括姿勢訓練、飲食調整、吞咽訓練、運動刺激、神經肌肉電刺激和非侵入性腦刺激（NIBS）等[4]。盡管治療方法較多，一項長達8年的卒中登記研究[5]還是提出，仍迫切需要更多的研究來開發更有效的改善吞咽功能的治療方法。中醫藥被廣泛用于治療卒中及其并發癥[6]，多項研究認為中藥在促進皮層功能恢復及皮層功能重塑方面具有潛在的優勢[7-9]，有利于吞咽功能的恢復。但目前中藥應用于卒中后吞咽障礙治療的研究多見于零散的報告，尚缺乏系統性的循證醫學證據。本研究對中藥治療卒中后吞咽障礙的有效性和安全性進行系統評價，以期為中藥治療卒中后吞咽障礙的臨床應用提供證據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法檢索國內外主要數據庫如中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、中國生物醫學全文數據庫（CBM）、PubMed、Embase、The Cochrane Library，檢索時間為各庫建庫時間至2020年2月。檢索范圍包括期刊論文、會議論文以及學位論文；同時手工檢索世界衛生組織（WHO）認可的臨床試驗注冊平臺ClinicalTrials.Gov與ChiCTR.org.cn。中文檢索詞采用“腦血管障礙”“卒中”“吞咽障礙”“中藥”。英文檢索詞采用“cerebrovascular disorders”“stroke”“dysphagia”“traditional Chinese medicine”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”。

1.2 文獻納入標準①文獻研究類型為中藥治療卒中后吞咽障礙的隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT），不限制出版類型及語言。②納入文獻中的研究對象的腦卒中診斷標準參照中國急性缺血性腦卒中診治指南2010及2014年版[10-11]；吞咽障礙的診斷依據洼田飲水試驗（WST）、吞咽功能狀態分級、標準吞咽功能檢查法（SSA）、改進的Mann吞咽能力評估（modified Mann assessment of swallowing ability，MMASA）、視頻吞咽造影檢查（video fluoroscopic swallowing study，VFSS）、纖維光學內鏡吞咽評估（fiberoptic endoscopic examination of swallowing，FEES）等 評 分 結 果[12]。③干預措施：試驗組采用中藥治療或中藥聯合吞咽康復治療；對照組采用非中藥的吞咽康復治療、安慰劑治療或空白治療。吞咽康復治療包括食物質量與性狀的改進、改變體位與姿勢的代償性方法、吞咽障礙康復訓練（主要包括基礎訓練，諸如舌肌、唇等吞咽肌的功能訓練等；攝食訓練；理療刺激，包括咽部冷刺激法、神經肌肉電刺激、無創性腦刺激等）。研究對中藥劑型不限定，可包括煎劑、膠囊、顆粒劑、注射劑、丸劑、粉劑或提取物等。④結局指標：主要結局指標包括WST評分（治療前后WST評分差值越小，則吞咽功能愈好）、VFSS評分（治療前后VFSS評分差值越高，則吞咽功能障礙程度越輕）。次要結局指標包括SSA評分（SSA評分最低17分，最高46分，SSA評分越高說明吞咽功能越差）、MMASA評分、吞咽功能狀態分級、食物攝取量評估和多倫多床旁吞咽篩查試驗、不良事件等。

1.3文獻排除標準①聯合針刺、穴位注射等其他中醫治療的研究；②缺乏明確診斷標準、納入標準和排除標準的研究；③結果數據不完整的研究。

1.4 文獻篩選與數據提取由2名研究人員獨立篩選文獻，排除不符合標準的文獻，并記錄文獻排除原因。建立資料提取表，由2名評價員獨立提取。篩選和數據提取過程中，如果意見不一致，通過雙方討論解決或由第三方協助解決。具體提取內容包括文獻的一般信息（作者、發表年份）、患者的基線資料、研究設計方案和實施方法、治療組與對照組的干預措施、隨訪情況、退出情況、不良事件報告、結局等。

1.5 納入文獻的質量評價方法根據Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評價工具（risk of bias，ROB）對納入的原始研究進行質量評價。評價內容包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法、數據的完整性、選擇性報告研究結果、其他偏倚來源。偏倚風險評判級別分為低偏倚、高偏倚、不清楚。采用RevMan 5.3軟件匯總偏倚風險評價結果并制圖。

1.6 數據統計與資料分析采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行數據分析。計數資料采用相對危險度（RR），計量資料采用均數差（MD），各效應量描述采用點估計值及95%的置信區間（confidence interval，CI）。納入研究結果間的異質性采用卡方（χ2）檢驗進行分析（檢驗水準為α=0.1），同時結合I2定量判斷異質性的大小。若各研究結果間無異質性，則采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta分析。對于異質性明顯者，采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。潛在的發表偏倚采用“倒漏斗圖”分析。若圖形對稱，提示存在發表偏倚的可能性較小；若圖形不對稱，提示可能存在發表偏倚。若各臨床試驗提供的數據不能進行分析，則只對其進行描述性的定性分析。

1.7 結局指標調查與證據質量評級采用國際上通用的證據質量分級系統（GRADE）對結局指標的證據質量進行評價，本研究納入的均為RCT試驗。RCT試驗被設定為最高等級證據，有5個因素可降低其證據質量：研究的局限性、發表偏倚、研究的不精確性、研究的不一致性、研究結果的間接性。同時本課題組前期通過預檢索發現，目前對于吞咽功能評定的方法紛繁錯雜，各種方法均有其優勢及缺點，因此進行了一項關于吞咽障礙結局指標的調查，調查結果的結局指標被用作GRADE評價的觀察指標。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果初步檢索得到17 578篇文獻，經剔除重復文獻并依據納入與排除標準進行篩選后，最終納入23篇文獻。文獻篩選流程圖見圖1。

圖1 中藥治療卒中后吞咽障礙文獻的篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for trials of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

共納入23項研究[13-35]，涉及病例1 917例，其中試驗組966例，對照組951例；結果統計中共有8例脫落，最終納入分析1 909例，其中試驗組963例，對照組946例。共有21項研究[13-14，16-22，24-35]治療組采用了中藥治療聯合康復治療，對照措施采用了康復訓練；這21項研究中，3項采用局部中藥冷刺激治療，2項采用中藥噴劑治療，6項為中藥口服治療，7項研究使用口服或鼻飼，1項研究使用熏蒸，2項未報告中藥服用方式。2項研究[15，23]治療組只進行口服中藥治療。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入的中藥治療卒中后吞咽障礙研究的基本特征Table 1 General data of the included studies of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

2.2 納入研究的偏倚風險評估在隨機序號產生方面，有10項研究采用了隨機數字表，有1項研究采用簡單隨機化分配，均評為低風險，有1項研究采用入院順序隨機分配的方法，存在高風險偏倚。11項研究未報道隨機產生的方法，只提及隨機，視為偏倚風險不清楚。在分配隱藏方面，3項研究采用隨機密封信封抽取方法，為低風險；余18項研究沒有報道詳細信息判斷分配隱藏方法，視為偏倚風險不清楚。在患者和研究者盲法方面，3項研究采用了雙盲試驗，評分為低風險；20項研究未說明盲法，同時因治療組加了中藥，可很明顯被患者及研究人員發現，故評為高風險。23項研究中結局指標均為主觀結局指標，如WST、VFSS、食物攝取量等，評為高風險。數據完整性方面，23項研究中文章數據完整，評為低風險。選擇性報告方面，所有研究均評為低風險；其他風險評估，考慮沒有足夠的信息評估，故均評為偏倚風險不清楚。總體而言，納入的大部分研究的偏倚風險較大或質量偏低。偏倚風險評估結果見圖2和圖3。

圖2 各項納入的中藥治療卒中后吞咽障礙研究的偏倚風險Figure 2 Assessment of risk of bias in each of the included studies of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

圖3 納入的中藥治療卒中后吞咽障礙研究的總體偏倚風險評價Figure 3 Assessment of overall risk of bias in all of the included studies of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

2.3 Meta分析結果

2.3.1 洼田飲水試驗（WST）評分共16項研究觀察了洼田飲水試驗評分。5項研究只觀察WST評分療效，未給出具體評分值；11項觀察WST評分變化的研究為中藥聯合康復治療對比康復治療，其中2項研究雖以洼田飲水試驗作為結局指標，但評分標準不正確，不能與其他研究結局合并。將其余9項研究進行合并，各研究間異質性較大（I2=86%），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示中藥聯合康復治療組的洼田飲水試驗評分低于常規康復治療組，兩組間差異具有統計學意義[MD=-0.66，95%CI（-0.86，-0.46），P＜0.000 01]，見圖4。何迎春等[15]的研究是在常規康復治療的基礎上，采用中藥治療（31例）對比安慰劑（31例），結果顯示中藥組的洼田飲水試驗評分低于安慰劑組，兩組間差異具有統計學意義（P＜0.000 01）。

圖4 中藥聯合康復治療對比康復治療改善卒中后吞咽障礙患者洼田飲水試驗（WST）評分的森林圖Figure 4 Forest plot of improvement of water swallowing test（WST）scores in post-stroke dysphagia treated by Chinese herbal medicine plus rehabilitation therapy vs rehabilitation therapy

2.3.2 視頻吞咽造影檢查（VFSS）評分共6項研究報告了治療前后VFSS評分。各研究間異質性大（I2=81%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示中藥聯合康復治療組的VFSS評分變化值高于常規康復治療組，兩組間差異具有統計學意義[MD=1.59，95%CI（1.04，2.13），P＜0.000 01]，見圖5。

圖5 中藥聯合康復治療對比康復治療改善卒中后吞咽障礙患者視頻吞咽造影檢查（VFSS）評分的森林圖Figure 5 Forest plot of improvement of video fluoroscopic swallowing study（VFSS）scores in post-stroke dysphagia treated by Chinese herbal medicine plus rehabilitation therapy vs rehabilitation therapy

2.3.3 標準吞咽功能評價量表（SSA）評分共6項研究報告了SSA評分，其中3項研究為中藥聯合康復治療對比康復治療，合并結果后各研究間異質性大（I2=89%），采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組間SSA評分差異無統計學意義[MD=-2.85，95%CI（-5.72，0.02），P=0.05]，見圖6。2項研究為中藥對比安慰劑，各研究間異質性小（I2=0%），采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示中藥組SSA評分低于安慰劑組，兩組間差異具有統計學意義[MD=-1.33，95%CI（-2.02，-0.65），P=0.000 1]，見圖7。王雪蓮等的研究[23]采用中藥對比空白治療，其研究結果顯示中藥組42例的SSA評分低于同樣例數的空白治療組，兩組間差異具有統計學意義[MD=-9.19，95%CI（-10.17，-8.21），P＜0.000 01]。

圖6 中藥聯合康復治療對比康復治療改善卒中后吞咽障礙患者標準吞咽功能檢查法（SSA）評分的森林圖Figure 6 Forest plot of improvement of standardized swallowing assessment（SSA）scores in post-stroke dysphagia treated by Chinese herbal medicine plus rehabilitation therapy vs rehabilitation therapy

圖7 中藥對比安慰劑治療改善卒中后吞咽障礙患者標準吞咽功能檢查法（SSA）評分的森林圖Figure 7 Forest plot of improvement of standardized swallowing assessment（SSA）scores in post-stroke dysphagia treated by Chinese herbal medicine vs placebo

2.3.4 中藥治療卒中后吞咽障礙的效果考慮納入研究中不同的干預措施（中藥方劑組成不同）存在較大的臨床異質性，為進一步探討是否存在某些核心方藥，本研究匯總了納入方劑的主要組成及治則治法（見表2）；并根據治法治則，對其中主要的干預方式進行了亞組分析，結果見表3。

表2 納入的中藥治療卒中后吞咽障礙研究的主要方藥及治則治法Table 2 The primary herbs and therapeutic methods in the studies of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

表3 中藥治療卒中后吞咽障礙研究的主要干預方式的亞組分析Table 3 Subgroup analysis of primary intervention methods in the studies of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

2.3.5 不良事件納入的23項研究中，5項研究報道了研究過程中無不良反應事件發生；2項研究報道了不良反應，其中1項研究報道治療組和對照組均出現肺部感染，另1項研究未見具體報告；余未提及不良反應事件。

2.3.6 結局指標調查及證據的GRADE評級由于目前對于吞咽功能評定的方法紛繁錯雜，各種方法均有其優勢及缺點，如VFSS檢查雖被認為是“金標準”，但由于儀器及技術要求等原因，其在臨床及研究中并未得到很好的推廣；WST雖然簡便易行，應用廣泛，但是其評估存在一定的主觀性，需多次測量。結合在臨床醫生、康復醫生、科研人員之間進行關于吞咽功能評定結局指標的調查，本調查選用WST評分、SSA評分、VFFS評分這3項為“關鍵結局指標”（評分在7~9分）。

運用推薦分級的評估、制定與評價（GRADE）對WST評分、SSA評分、VFFS評分這3個關鍵結局指標進行證據質量評價。結果顯示，各干預方式的質量評價的“局限性”方面，因觀察指標均為主觀指標，故均評為“嚴重”級別；“間接性”方面，均評為“無嚴重間接性”；“發表偏倚”方面，均評為“不嚴重”；“其他考慮”方面，均評為“無”；其“不一致性”方面，若I2＞50%，評為“嚴重”，否則評為“不嚴重”；“不精確性”方面，若樣本量＜300，評為“嚴重”，否則評為“嚴重”。結果總結部分的“相對危險度（95%CI）”的數據均無法提取；“質量”方面，除中藥聯合康復治療對比康復治療在降低SSA評分的證據質量的級別為“極低”外，其余的級別均為“低”。GRADE證據評級的其余各方面的比較見表4。

表4 中藥治療卒中后吞咽障礙研究的GRADE證據評級Table 4 GRADE classification of the evidence of the studies of Chinese medicine for the treatment of post-stroke dysphagia

3 討論

本Meta分析結果顯示：與單純康復治療比較，中藥聯合康復治療可有效降低卒中后吞咽障礙患者洼田飲水試驗評分及等級、提高VFSS評分；與安慰劑比較，中藥治療可有效降低患者洼田飲水試驗評分及SSA評分；與空白對照組比較，中藥治療可有效降低洼田飲水試驗等級及SSA評分。這說明中藥與康復措施聯用或單獨使用中藥治療卒中后吞咽障礙安全且具有積極的作用。

在納入的研究中，未發現統一的藥方，這與中藥辨證治療原則相關。通過對不同干預藥方的亞組分析（見表3）可知，滌痰開竅法可以降低WST評分，而開竅化痰法可以提高VFSS評分，兩者大多采用如開竅藥石菖蒲及化痰藥半夏、膽南星等；益氣升陽法可以提高VFSS評分，而對降低SSA評分無明顯作用，常用藥如黃芪、人參、白術等可扶助正氣；活血化瘀法可以降低WST評分，而對于降低SSA評分無明顯作用，常用活血藥物有紅花、川芎、赤芍等。另外，利咽開竅法可以降低SSA評分以及中藥冷刺激可以降低WST評分，常用藥有薄荷、冰片等芳香藥。本研究結果表明，中藥可促進卒中后吞咽障礙患者吞咽功能恢復，提示臨床治療過程中，可以在現有治療手段的基礎上，辨證選用中藥如石菖蒲、黃芪、紅花、地龍等，以改善卒中后患者的吞咽障礙。

傳統的中藥治療常常以湯劑、顆粒劑或者膠囊等形式通過口服進行，而且往往是液體的形式，但液體、膠囊等藥物口服會增加吞咽困難患者咳嗽和誤吸的風險。在納入本次Meta分析的臨床研究中，中藥的給藥方式非常豐富，包括口服、鼻飼、冷刺激、噴霧及熏蒸。對于卒中后吞咽障礙的患者而言，合適的給藥途徑對減少誤吸和提高治療效果非常重要。納入的23項研究中有7項研究采用湯劑鼻飼，故該給藥途徑是值得推薦的，這也與現代醫學相關指南的推薦相吻合[2]。這項研究的證據結果也支持對湯劑鼻飼可進行一些特殊的劑型改良，如噴霧劑、配合局部刺激（尤其是冷刺激）等形式，以降低臨床發生誤吸風險，同時增強藥物局部作用效果，符合臨床需求。

本次Meta分析存在以下局限性：（1）納入的研究數量較少，存在各種偏倚風險（主要存在隨機序列產生及分配隱藏不合理、未設置盲法等），研究質量偏低，且在應用GRADE方法進行評價后，證據分級級別較低（證據等級為低級和極低級），因此應謹慎對待本研究結論。（2）在對文獻的篩選過程中發現，所有文獻均未提及醫學倫理學信息，且大部分文獻未提供作者聯系方式，無法進一步聯系作者以核實相關信息。文獻的篩選及評價工作盡管還需通過研究者討論或第三方協調裁定的，仍然無法完全消除主觀因素，可能會對結論的客觀性產生一定的影響；同時本研究僅對中、英文文獻進行檢索，納入的23項研究均在中國地區進行，語種較單一，研究對象局限于中國人群，存在地域局限性。（3）納入的研究對不良事件的關注不足。納入的研究中只有7項研究報告了是否發生不良事件，這可能與研究人員對于不良事件（誤吸、嗆咳等）的關注度不夠有關，但這將不利于證明中藥治療卒中后吞咽障礙的安全性。本次評價未對中藥給藥方式進行數據分析，考慮到給藥方式可能是最終提示中藥有效的關鍵一步，故未來研究可以進一步探討。

綜上，目前的證據表明，中藥治療卒中后吞咽障礙安全且具有一定療效，尤其與其他治療措施聯用時，可更好地改善吞咽功能。但該結論的證據質量等級不高，研究結論需謹慎對待；今后需采用更多高質量、設計嚴謹、樣本量充足的臨床試驗進行深入研究，以克服本研究的局限性，更全面地反映現實世界的臨床實踐。