《千金》溫脾丸煎劑聯合烏靈膠囊治療不寐厥陰實證患者的臨床觀察

郭雪宜， 肖純， 聞思齊

[1.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院，深圳市寶安中醫院（集團），廣東深圳518100；2.廣州中醫藥大學研究生院，廣東廣州510405]

《黃帝內經·靈樞》曰：“陽氣滿……陰氣虛，故目不瞑”。不寐，又名“目不瞑”，即為睡眠障礙，是指患者對自身睡眠滿意度較低，嚴重影響日間社會活動的病癥。據不完全統計，曾經或現正遭受失眠，對其日常生活造成不同程度影響的人約占全球的1/3[1]。廣東省名中醫肖純主任中醫師就診于深圳市寶安中醫院（集團）內科門診和肖純名中醫工作室，臨證見不寐以厥陰型常見，對不寐厥陰實證患者予《千金》溫脾丸煎劑以清上溫下、消導化熱，輔以烏靈膠囊養心安神，每獲良效?；诖?，本研究采用隨機對照方法，觀察該法治療不寐厥陰實證患者的臨床療效，并與單用《千金》溫脾丸煎劑治療及單用烏靈膠囊治療進行比較，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組選取2019年6月～2020年10月在深圳市寶安中醫院（集團）肖純名中醫工作室和內科門診就診的西醫診斷為睡眠障礙，中醫診斷為不寐厥陰實證的患者，共120例。本研究為隨機對照試驗，隨機分組、跟蹤隨訪、統計分析均由不同的研究人員完成，相互之間設盲。采用隨機數字表將120例患者隨機分為聯合組、溫脾組和烏靈組，每組各40例。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《實用神經病學》[2]中有關睡眠障礙的診斷標準制定。①主訴為睡眠障礙，兼有經常不易入寐，或入寐時間短，或寐不深熟，或連續夢景，或醒后疲乏感等；②對自身睡眠情況不滿意次數每周≥3次且連續達到和超過1個月；③睡眠障礙評定量表（SDRS）評分[3]≥14.5分。

1.2.2 中醫辨證標準參照《中醫病證診斷療效標準》[4]制定不寐厥陰實證的診斷標準。癥見：睡眠障礙，兼有頭暈和（或）目眩、口干和（或）口苦、肢冷和（或）畏寒、便秘或溏；舌脈：舌淡或淡紅、苔黃或黃膩，脈滑或沉。

1.3 納入標準①符合上述睡眠障礙的西醫診斷標準和不寐厥陰實證的中醫辨證標準；②年齡18～60歲；③14 d內無鎮靜催眠類藥物服用史；④自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準①合并有其他精神科疾病的患者；②14 d內有鎮靜催眠類藥物服用史的患者；③由其他疾病繼發或藥物因素導致的睡眠障礙患者；④處于妊娠期或哺乳期的患者。

1.5 脫落標準①治療過程中發生嚴重不良事件的患者；②依從性差或自行退出研究的患者；③由于其他原因導致失訪的患者。

1.6 治療方法

1.6.1 溫脾組給予口服《千金》溫脾丸煎劑治療。《千金》溫脾丸煎劑的藥物組成：吳茱萸15 g、干姜15 g、附子10 g、肉桂15 g、麥芽15 g、黃連15 g、神曲15 g、黃柏10 g、大黃20 g、細辛10 g、當歸15 g。每天1劑，煎煮2次，共煎取400 mL，分2次溫服，每次200 mL。療程為4周。

1.6.2 烏靈組給予口服烏靈膠囊治療。用法：烏靈膠囊（浙江佐力藥業股份有限公司生產，批準文號：國藥準字Z19990048；規格：0.33 g/粒），口服，每天3次，每次3粒。療程為4周。

1.6.3 聯合組給予口服《千金》溫脾丸煎劑聯合烏靈膠囊治療?！肚Ы稹窚仄⑼杓鍎┯梅ㄍ瑴仄⒔M，烏靈膠囊用法同烏靈組。療程為4周。

1.7 觀察指標及療效評價標準

1.7.1 中醫證候評分參照《中醫病證診斷療效標準》[4]制定不寐厥陰實證的中醫證候評分量表，主癥：睡眠障礙，按無、輕、中、重度分別計0、5、10、15分；次癥：疲勞、頭暈和（或）目眩、口干和（或）口苦、肢冷和（或）畏寒、便秘或溏，按按無、輕、中、重度分別計0、2、4、6分；舌脈：舌淡或淡紅、苔黃或黃膩，脈滑或沉，按有、無分別計6、0分。觀察2組患者治療前后各項中醫證候評分的變化情況。

1.7.2 SDRS評分SDRS量表由具體睡眠情況、各段失眠情況、醒后不適感等部分組成，以評估患者近3 d的睡眠質量[3]。每個條目采用0～4分的5級評分法，總分為0～40分；得分越高，說明近3 d的睡眠質量越差。觀察2組患者治療前后SDRS各項評分的變化情況。

1.7.3 療效評價標準以SDRS總分減分率判斷療效。SDRS總分減分率=（治療前SDRS總分－治療后SDRS總分）/治療前SDRS總分×100%。治愈：治療后SDRS總分減分率≥75%；顯效：治療后SDRS總分減分率在50%～75%之間；有效：治療后SDRS總分減分率在25%～50%之間；無效：治療后SDRS總分減分率＜25%。總有效率=（治愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.8 統計方法應用SPSS 22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；所有檢驗均采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者的脫落情況和基線資料比較治療期間，3組患者共脫落11例（聯合組4例，溫脾組4例，烏靈組3例，均為無故失訪），最終納入109例，其中聯合組36例，溫脾組36例，烏靈組37例。聯合組36例患者中，男19例，女17例；年齡最大57歲，最小28歲，平均（43.7±10.8）歲；病程最長361個月，最短3個月，平均（41.4±25.6）個月。溫脾組36例患者中，男20例，女16例；年齡最大53歲，最小37歲，平均（37.6±11.7）歲；病程最長334個月，最短2.5個月，平均（39.8±28.4）個月。烏靈組37例患者中，男17例，女20例；年齡最大58歲，最小30歲，平均（45.3±10.5）歲；病程最長226個月，最短2個月，平均（40.1±19.8）個月。3組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 3組患者臨床療效比較表1結果顯示：治療4周后，聯合組、溫脾組、烏靈組的總有效率分別為97.22%（35/36）、88.89%（32/36）、67.57%（25/37），3組間比較，聯合組的臨床療效明顯優于溫脾組和烏靈組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表1 3組不寐厥陰實證患者臨床療效比較Table 1 Comparison of the clinical efficacy in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome [例（%）]

2.3 3組患者治療前后各項中醫證候評分比較表2結果顯示：治療前，3組患者的睡眠障礙、疲勞、頭暈和（或）目眩、口干和（或）口苦、肢冷和（或）畏寒以及便秘或溏等中醫證候評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的各項中醫證候評分均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），且聯合組對各項中醫證候評分的改善作用均明顯優于溫脾組和烏靈組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組不寐厥陰實證患者治療前后各項中醫證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

表2 2組不寐厥陰實證患者治療前后各項中醫證候評分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與烏靈組同期比較；③P＜0.05，與溫脾組同期比較

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2.4 3組患者治療前后各項SDRS評分比較表3結果顯示：治療前，3組患者的具體睡眠情況、各段失眠情況、醒后不適感等各項SDRS評分及總分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，3組患者的具體睡眠情況、各段失眠情況、醒后不適感等各項SDRS評分及總分均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義（P＜0.05），且聯合組對各項SDRS評分及總分的改善作用均明顯優于溫脾組和烏靈組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 3組不寐厥陰實證患者治療前后各項SDRS評分比較Table 3 Comparison of the scores of each item of SDRS in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

表3 3組不寐厥陰實證患者治療前后各項SDRS評分比較Table 3 Comparison of the scores of each item of SDRS in the three groups of insomnia patients with Jueyin excess syndrome before and after treatment （±s，分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與烏靈組同期比較；③P＜0.05，與溫脾組同期比較

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3 討論

“不寐”始見于《難經》，又名“目不瞑”，即為現代醫學的睡眠障礙。廣東省名中醫肖純主任中醫師臨證發現不寐患者以厥陰型常見，治療常用烏梅丸加減以清上溫下扶中[5]，筆者在整理患者資料時也發現肖純主任對厥陰型不寐患者并非均以烏梅丸加減治之，部分中醫診斷同為厥陰型不寐的患者選用《千金》溫脾丸治之，每獲良效。肖純主任解釋：“厥陰型不寐臨證可分虛實兩端，不寐厥陰虛證治以烏梅丸以清上溫下扶中，不寐厥陰實證則可用《千金》溫脾丸煎劑以清上溫下、消導化熱，并輔以烏靈膠囊養心安神，每獲良效?！?/p>

不寐厥陰實證者多因先天不足，后天疏于調理；或偏食、飲食不節等不良飲食習慣致脾胃功能下降，體質變弱；或因現代人普遍存在的長期熬夜等作息欠規律現象；或年老體衰，或慢病、久病的消耗等，導致機體命門真火式微，厥陰肝經之陽氣郁遏，疏泄失常而不能暢達，故在“陰盡陽生”的厥陰之時，發為睡眠障礙[6]，表現為經常不易入寐，或入寐時間短，或寐不深熟，或連續夢景等。陽郁不達，神機頹廢，癥見疲勞；肝氣郁結，氣郁化火，風陽易動，風火上擾清竅，癥見頭暈目眩；陰陽之氣不相順接而發為厥，癥見肢冷畏寒；陽郁不達而化熱，肝膽失疏，肝氣上沖，橫逆犯脾，癥見口干口苦；木郁土虛，脾胃濕滯，且命門真火式微，不能消化飲食，癥見便秘或溏；舌淡或淡紅、苔黃或黃膩，脈滑或沉為不寐厥陰實證之典型的舌苔脈象[7]。

《千金》溫脾丸出自《外臺秘要·深師方》，源于唐·孫思邈《千金方·脾臟方》，功治久病虛羸氣弱，食不消，喜噫。清·張璐《千金方衍義》[8]中對該方雖有論述但無相關臨床記載，謂：“命門真火式微，水谷宿食難消，故中焦蘊滯、上焦熱積，《千金》溫脾丸以三黃（黃連、黃柏、大黃）之苦寒拔上盛，破除積熱，兼以萸、桂、姜、附直入脾胃中焦，以助上熱而通達下焦，配伍當歸、細辛調和臟腑氣血以防寒熱相牾耗傷氣血，然以辛溫之麥芽、神曲得以消導通滯，推陳致新?！爆F代藥理研究[9]表明，吳茱萸中的吳茱萸堿能逆轉抑制性神經遞質γ氨基丁酸（GABA）A受體亞單位的表達降低，抑制神經興奮和降低睡眠障礙程度。近現代名中醫張大昌[10]更是對《千金》溫脾丸的療效十分肯定并推崇有加，謂：“除中焦糟穢、蒸中焦清精上升以為營衛也，唯此中焦之方堪備職耳”。

烏靈膠囊主要成分為發酵烏靈菌粉，作為臨床治療由各種原因導致的非器質性睡眠障礙的常規藥物，有養心安神、抗疲勞之功效。烏靈菌粉具有鎮靜安眠作用，其作用機制可能與其能通過丘腦網狀核（TRN）的GABA來降低丘腦室旁核（PVT）的神經元活性[11]相關；也與腦部組織對中樞神經系統中含量最高、分布最廣、作用最強的的興奮性神經遞質谷氨酸（Glu）通透性的提高，有效增強谷氨酸脫羧酶（GAD）的活性，促進有關GABA合成和分泌，提高其受體活性，顯著降低覺醒時間，促進覺醒向睡眠轉換有關。劉云英[12]、馬愛琴[13]和黃熙涯[14]等針對烏靈膠囊治療非器質性睡眠障礙進行的相關臨床療效觀察均顯示其療效確切且無不良反應。

本研究結果顯示：治療4周后，聯合組的臨床療效明顯優于溫脾組和烏靈組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。同時，聯合組對各項中醫證候評分和各項SDRS評分及總分的改善作用均明顯優于溫脾組和烏靈組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明在改善不寐厥陰實證患者的中醫證候和SDRS評分方面，《千金》溫脾丸煎劑聯合烏靈膠囊治療不寐厥陰實證療效確切，值得臨床推廣應用。