針灸治療月經性偏頭痛的Meta分析

吳佳倩， 江鋼輝， 蔣東麗， 林彥廷

（1.廣州中醫藥大學，廣東廣州510006；2.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州510405）

月經性偏頭痛（menstrual migraine，MM）是指與卵巢周期性變化密切相關的偏頭痛，相當于中醫學中的“經行頭痛”。2013年國際頭痛協會頭痛分類委員會將其歸為無先兆性偏頭痛的一個亞型，并分為單純性月經性偏頭痛（pure menstrual migraine，PMM）及月經相關性偏頭痛（menstrual related migraine，MRM）[1]。PMM是指偏頭痛發生于月經前2 d（-2 d）至月經后3 d（+3 d），而經期內其他時間無頭痛發作。MRM是指除-2 d至+3 d發生偏頭痛外，經期內其他時間亦有發作。有研究表明，月經性偏頭痛患者約占女性偏頭痛患者的65%[2]，也有研究發現，PMM占女性偏頭痛患者中的3.5%~21%，MRM則占35%~54%[3]，可見月經性偏頭痛的發生率之高。并且相較于其他類型的偏頭痛，本病具有發作程度重、持續時間長、易復發等特點，極大程度影響了女性的正常生活與工作，威脅其健康。因此，對月經性偏頭痛進行深入研究及有效治療是臨床工作者們共同關注的話題與亟待解決的問題。

目前，月經性偏頭痛的治療方法主要有曲坦類藥物、止痛藥、中藥內服、針灸治療等。針灸治療作為中醫傳統治療手段，臨床療效滿意、操作簡便、不良反應少，已廣泛應用于月經性偏頭痛的治療。但其真實有效性及安全性仍缺乏相應的系統性分析，故本研究采用Meta分析的方法，系統評價針灸治療月經性偏頭痛的臨床療效及安全性，以期為臨床治療提供客觀的循證醫學依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

通過計算機檢索美國醫學在線（PubMed）、中國知網期刊全文數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺（Wanfang），檢索時間為各數據庫建庫至2020年10月，同時手動檢索2020年1月至10月《中國針灸》《針刺研究》《針灸臨床雜志》等針灸權威雜志，以補充各數據庫暫未收錄文獻。主要采用關鍵詞檢索方法，中文檢索詞包括：“針灸”“針刺”“電針”“體針”“頭針”“針藥”“月經性偏頭痛”“月經性頭痛”“經行頭痛”“隨機”等，英文檢索詞包括“acupuncture”“acupuncture treatment”“electric acupuncture”“menstrual migraine”“RCT”等。檢索策略根據各數據庫做相應調整。

1.2 文獻納入標準

（1）研究類型：國內外公開發表的所有關于針灸治療月經性偏頭痛的臨床隨機對照試驗（RCT），語種為中、英文。（2）研究對象：符合月經性偏頭痛診斷標準的患者，年齡、病程、病情程度、病例來源等均不設限。（3）干預措施：試驗組為針灸療法為主，可聯合其他治療，如針灸+中藥等；對照組除針灸療法外，其他干預措施不限，如西藥、中藥治療等。（4）結局指標：總有效率、治愈率、視覺模擬量表（visual analogue scale/score，VAS）評分、頭痛積分、不良反應等。

1.3 文獻排除標準

（1）不符合月經性偏頭痛診斷標準或診斷不明確的文獻；（2）非臨床隨機對照試驗；（3）文獻綜述、會議記錄、臨床經驗、個案報道、動物實驗等；（4）治療組中不含針灸療法、或針灸療法為輔助治療、或對照組中的干預措施含有針灸療法；（5）重復發表的文獻；（6）試驗設計不嚴謹的文獻；（7）無法獲取全文或結果不清的文獻。

1.4 文獻篩選和資料提取

使用Note Express 3.2.0軟件對檢索到的文獻進行篩選，排除重復文獻。由2位獨立研究人員閱讀文題、摘要，根據納入標準與排除標準篩選文獻，排除明顯不合格的文獻，再進一步閱讀全文以初步確定可納入文獻，最后交叉審核2位研究人員雙方的篩選結果，若存在意見分歧，則交由第3位研究人員進行協助判斷，討論并做出決策。確定納入文獻后，使用EXCEL軟件進行文獻資料整理與制表，提取內容包括隨機方案、試驗組及對照組病例數、干預措施、結局指標、療程、隨訪、不良反應、基線情況等。

1.5 文獻質量評價

由2位研究人員分別對所納入的文獻進行方法學質量評價，采用Jadad量表[4]從隨機序列的產生、隨機化的隱藏、盲法的實施、退出與失訪共4個方面進行評價，低于3分為低質量，高于或等于3分為高質量。同時，使用Cochrane系統評價員手冊5.1.0的偏倚風險評估工具進行偏倚分析，包括以下7個方面：①隨機序列生成；②分配隱藏；③對參與者及實施者施盲；④對結局評價施盲；⑤結局數據不完整；⑥選擇性發表；⑦其他偏倚。對每項進行高風險（high risk）、低風險（low risk）、未知風險（unclear risk）的判斷，從而綜合得出有無選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、失訪偏倚、發表偏倚及其他偏倚，并使用Revman軟件繪制偏倚風險評估表。

1.6 統計方法

使用Cochrane系統評價軟件Review Manager 5.4.1進行Meta分析。對納入文獻進行異質性檢驗，當P＞0.10且I2＜50%時，認為各研究間異質性小，采用固定效應模型；反之，當P≤0.10且I2≥50%時，則說明各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，必要時可進行敏感性分析探討異質性來源。對于計量資料采用加權均數差（WMD），計數資料采用相對危險度（RR），均以95%的置信區間（CI）表達，當P≤0.05時差異有統計學意義。對納入文獻超過10篇的分析結果采用漏斗圖分析是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索及篩選結果

根據規定的檢索策略，本次研究共檢索得到190篇文獻，均為中文文獻，其中，CNKI 45篇，CBM 61篇，維普36篇，萬方48篇。使用Note Express 3.2.0軟件查重后排除重復文獻99篇，篩選后獲得文獻91篇。再由2名研究人員分別閱讀文題、摘要，根據納入標準及排除標準，排除明顯不合格文獻64篇，篩選后獲得文獻27篇，進一步閱讀全文后最終確定納入文獻12篇[5-16]。文獻具體篩選流程及結果見圖1。

圖1 針灸治療月經性偏頭痛文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of screening literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

2.2 納入文獻的基本特征

納入的12篇文獻研究[5-16]均為隨機對照試驗，共納入920例患者，其中，試驗組463例，對照組457例，病例來源均為門診或住院部，年齡范圍在17~46歲，病程為2個月到16年不等。納入的12篇文獻均有列出診斷標準，其中，5項研究[6-7，14-16]參考《中醫病證診斷療效標準》，4項研究[9，11-13]參考國際頭痛協會頭痛分類委員會制訂的月經周期性頭痛診斷標準，2項研究[8，10]參考《中醫常見病證診療常規》，1項研究[5]參考《中西醫結合婦產科學》。有明確納入標準及排除標準的文獻有8篇[5-7，11，13-16]，僅有排除標準者1篇[8]，其余3篇[9-10，12]均未提及。干預措施方面，治療組有2項研究[5-6]為單純針刺治療，4項研究[10-11，13-14]采用針刺配合中藥治療，其余6項研究分別采用頭針配合體針[7]、刺絡放血[8]、電針[9]、頭針配合中藥[12]、體針配合耳穴壓丸[15]、針刺配合溫和灸[16]。對照組均采用單純口服藥物治療，其中，有10項研究[5-7，9-13，15-16]采用西藥作為對照，大多為鹽酸氟桂利嗪膠囊，2項研究[8，14]采用單純中藥作為對照。12項研究均有療效評定標準，但觀察指標不全相同，主要有總有效率、治愈率、頭痛積分、視覺模擬量表（visual analogue scale/score，VAS）評分、頭痛發作次數、疼痛時間計分、不良反應等。納入文獻的基本特征見表1。

表1 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

2.3 納入文獻的質量評價

納入的12項研究[5-16]均為隨機對照試驗，其中，8項研究[5，7，9，11-13，15-16]使用隨機數字表法，2項研究[6，8]采用簡單隨機法，2項研究[10，14]僅提及隨機字樣未描述具體方式。僅2項研究[15-16]使用信封法進行分配隱藏，其余研究均未提及。除1項研究[15]明確表示未實施盲法之外，其余研究均未提及是否設盲。共有4項研究[7，10，15-16]報道并分析了病例脫落的情況，病例脫落總計16例。10項研究[5，7，9-16]提及了隨訪情況，3項研究[7，15-16]報道了不良反應情況，共有10例。1項研究[6]未報告預先設定的療效與療程關系。除1項研究[10]未提及基線情況外，其余11項研究[5-9，11-16]基線均一致，具有可比性。使用Jadad評分表對納入文獻進行質量評價，其中3項研究[7，15-16]為高質量文獻（3分），其余均為低質量文獻（2分）。具體質量評價結果見表2，使用RevMan軟件繪制偏倚風險評估表，結果見圖2。

圖2 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻偏倚風險評估Figure 2 Risk assessment of bias in included literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

表2 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻的方法學質量評價Table 2 Methodological quality evaluation of included literatures on acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

2.4 Meta分析結果

2.4.1 總有效率

納入的12篇研究[5-16]均報道了治愈、顯效、有效、無效等療效指標，設定以治愈率、顯效率、有效率之和為總有效率。對所有文獻試驗組及對照組的總有效率進行異質性檢驗，P=0.97，I2=0%，各研究間異質性小，采用固定效應模型，合并效應量RR=1.24，95% CI[1.16，1.31]，Z=6.91（P＜0.000 01），結果有統計學意義，森林圖中的菱形圖案位于垂直線右側，提示試驗組的總有效率高于對照組，針灸治療月經性偏頭痛的療效優于單純藥物治療。結果見圖3。

圖3 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻總有效率的Meta分析森林圖Figure 3 Meta analysis forest chart of total effective rate for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.4.2 治愈率

共有10篇研究[5，7，9-16]進行了1~6個月的隨訪，并描述了相關情況，據此進行治愈率的統計及分析，經異質性檢驗，P=0.71，I2=0%，各研究間異質性小，采用固定效應模型，RR=2.39，95%CI[1.87，3.05]，經Z檢驗，Z=7.01（P＜0.000 01），結果有統計學意義，提示針灸治療月經性偏頭痛的治愈率高于單純藥物治療。結果見圖4。

圖4 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻治愈率的Meta分析森林圖Figure 4 Meta analysis forest chart of cure rate for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.4.3 VAS評分

共有7篇研究[6，8，12-16]比較了針灸與單純藥物治療月經性偏頭痛的VAS評分變化，因評分方法有所差異，造成VAS評分總分值不同，故分為2個亞組進行分析。其中，有3篇研究[6，8，14]采用5分制，異質性檢驗P=0.06，I2=65%，表明各研究間存在異質性，故采用隨機效應模型，合并效應量WMD=-0.78，95% CI[-1.26，-0.30]，Z=3.20（P=0.001），結果有統計學意義。產生異質性的原因可能與所納入研究質量較低或各組干預措施不一致有關。另外，4篇研究[12-13，15-16]采用10分制，異質性檢驗P=0.72，I2=0%，各研究間異質性小，故采用固定效應模型，合并效應量WMD=-2.29，95% CI[-2.40，-2.17]，Z=37.84（P＜0.000 01），結果有統計學意義。2個亞組總的合并效應量WMD=-1.54，95% CI[-2.24，-0.83]，P＜0.000 1，結果顯示，針灸治療月經性偏頭痛在改善VAS評分方面優于單純藥物治療。結果見圖5。

圖5 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻VAS評分的Meta分析森林圖Figure 5 Meta analysis forest map of VAS score for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.4.4 不良反應率

共有3篇研究[7，15-16]提及不良反應情況，共10例。其中，試驗組均無不良反應發生；對照組中1項研究[7]無不良反應；1項研究[15]有6例在服藥后出現惡心、嘔吐等不良反應；1項研究[16]有4例出現頭暈、嗜睡、腹瀉等輕度副反應。文獻提及對不良反應均已做相應處理，癥狀緩解后患者繼續接受治療。使用上述報道數據進行不良反應率的比較分析，異質性檢驗P=0.86，I2=0%，各研究間異質性小，故采用固定效應模型，合并效應 量RR=0.09，95% CI[0.01，0.67]，Z=2.35（P=0.02），結果有統計學意義。森林圖顯示中菱形圖標位于垂直線左側提示針灸治療月經性偏頭痛不良反應的發生率低于單純口服藥物治療。結果見圖6。

圖6 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻不良反應率的Meta分析森林圖Figure 6 Meta analysis forest chart of adverse reaction rate for acupuncture-moxibustion in treating menstrual migraine

2.5 發表偏倚

對納入文獻的指標進行漏斗圖繪制，以檢測是否存在發表偏倚。根據總有效率繪制漏斗圖，共納入文獻12篇，以RR值為X軸，標準誤為Y軸，漏斗圖結果顯示圖形左右大致對稱，提示納入研究不存在明顯的發表偏倚。結果見圖7。

圖7 針灸治療月經性偏頭痛納入文獻發表偏倚分析漏斗圖Figure 7 Funnel plot of publication bias analysis of acupuncture-moxibustion for menstrual migraine

3 討論

月經性偏頭痛是與卵巢周期性變化密切相關的一類特殊類型偏頭痛，其具體發病機制尚未十分明確。目前，臨床研究表明，該病的發生發展可能與女性體內性激素水平（以雌激素為主）的周期性變化導致體內降鈣素基因相關肽（CGRP）異常釋放有關，同時也與前列腺素及遺傳因素相關[17-18]。中醫學認為，該病屬于經行頭痛范疇，肝、脾、腎功能失調，氣血失和為重要發病機制，可辨證分為陰虛陽亢證、血瘀證及血虛證[19]。該病發病率高，對女性日常生活及工作影響大，是亟待解決的醫學難題。目前，西醫治療以急性期止痛治療與預防期預防治療為主，用藥多為曲坦類、鎮痛類、非甾體類抗炎藥（NSAIDs）等，但存在療效不穩定、不良反應多、易產生耐藥等問題[20]。近年來，大量臨床試驗報道針灸可有效治療月經性偏頭痛。

本研究共納入12篇臨床隨機對照試驗進行Meta分析，評估針灸治療月經性偏頭痛的臨床療效及安全性。研究結果表明，針灸治療在總有效率、治愈率、VAS評分方面均優于單純藥物對照組，且不良反應率較對照組低，提示針灸治療月經性偏頭痛療效及安全性均優于對照組。

但本研究也存在局限性與不足，首先是納入文獻的質量偏低，證據級別不高，多數文獻未明確描述具體的隨機方法及分配隱藏情況，可能造成選擇性偏倚；因針灸治療施盲較為困難，所有文獻均未提及或采用盲法，且實施者進行結局評定時亦無施盲，可能造成實施偏倚及測量偏倚。Jadad評分提示以2分低質量文獻居多，數據可靠性偏低。此外，因納入文獻試驗組的干預措施較不統一，各方法納入文獻偏少且質量不高，故未進行具體針灸方法的亞組分析，需謹慎看待分析結果。因各文獻診斷標準、觀察指標、療效標準等無統一標準，故僅進行總有效率、治愈率、VAS評分及不良反應率的評價，仍缺乏更細致的指標觀察，如復發率、發作頻率等。

綜上所述，針灸治療月經性偏頭痛是一種療效確切且安全性相對較高的治療手段。但本系統分析所納入文獻質量不高，所得出的研究結果仍需高質量、大樣本的臨床隨機對照試驗進一步證實。建議今后的針灸臨床研究設計可以參考統一的國際或國家診斷、療效標準，遵循嚴格的隨機對照流程，科學實施隨機方法、分配隱藏及盲法，進行大樣本、多中心、隨訪時間長的臨床對照試驗，以期得到更確切的臨床療效證據。