培門冬酶聯合Hyper-CVAD方案化療在成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病中的療效分析

龍彬彬，劉明明，覃金柏，龍冠杰，王惠平

（桂平市人民醫院血液科，廣西貴港 537299）

急性淋巴細胞白血病是一種源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內異常增生的惡性腫瘤性疾病，其常見臨床癥狀為貧血、發熱、出血等，會對患者的生命健康造成嚴重威脅，因此急性淋巴細胞白血病患者需采取積極的治療措施，以改善其機體內造血功能與血液循環狀態。使用Hyper-CVAD方案治療，雖可抑制腫瘤生長、控制患者病情，但治療后患者不良反應明顯，且遠期療效不理想[1]。培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，可維持門冬酰胺酶的生物活性，而且藥物在到達腫瘤組織前保持脂質體形態，避免被蛋白質酶分解，使培門冬酶的半衰期明顯延長，成為長效門冬酰胺酶制劑；其另外一個特點是免疫原性降低，過敏反應明顯減少，尤其是速發性過敏反應較少[2]。本研究旨在探討培門冬酶聯合Hyper-CVAD方案化療治療成人費城染色體(Ph)陰性急性淋巴細胞白血病的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年3月至2017年12月桂平市人民醫院收治的60例成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病患者的臨床資料，按照治療方法的不同將其分為單獨組（30例）和聯合組（30例），其中單獨組患者女性11例，男性19例；年齡20～63歲，平均（41.17±3.32）歲；B細胞16例，T細胞14例。聯合組患者女性12例，男性18例；年齡21～65歲，平均（41.21±3.33）歲；B細胞18例，T細胞12例。兩組患者一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《中國成人急性淋巴細胞白血病診斷與治療指南》[3]中相關成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病的診斷標準者；肌酐清除率≥ 50 mL/min者；對本研究中所有使用的藥物無過敏反應者。排除標準：合并有嚴重心腦血管疾病者；合并有肝、腎等功能障礙性疾病者；Ph陽性急性淋巴細胞白血病者；患者有精神障礙或意識障礙，無法配合醫護人員完成完整診療者。本研究經院內醫學倫理委員會批準。

1.2 方法 給予聯合組患者常規長春新堿、柔紅霉素、左旋門冬酰胺酶、潑尼松（VDLP）方案誘導緩解后，行Hyper-CVAD聯合培門冬酶方案交替鞏固化療治療，A方案：第1～3天使用注射用環磷酰胺（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020856，規格：0.1 g/支），0.3 g/m2靜脈滴注；第4天使用注射用鹽酸多柔比星（瀚暉制藥有限公司，國藥準字H33021981，規格：50 mg/支），50 mg/m2靜脈滴注；第 4、11天使用注射用硫酸長春新堿（廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H44022399，規格：1 mg/支）靜脈滴注，1.4 mg/m2；第 1～4 天、11～14天地塞米松磷酸鈉注射液（吉林敖東藥業集團延吉股份有限公司，國藥準字H22022889，規 格：1 mL ∶ 5 mg），30～40 mg/d 靜 脈滴注；第4、14天培門冬酶注射液（江蘇恒瑞醫藥公司，國藥 準 字 20090015，規 格：5 mL ∶ 3 750 IU），2 500 U/m2肌肉注射。B方案：第1天使用注射用甲氨蝶呤（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H32020854，規格：5 mg）靜脈滴注，2 g/m2，后將劑量調整至 0.8 g/m2，靜脈滴注22 h；第2、3天使用注射用鹽酸阿糖胞苷（辰欣藥業股份有限公司，國藥準字H20084073，規格：50 mg/支）靜脈滴注，2 g/m2靜脈滴注，1次/12 h；第4天使用培門冬酶注射液，2 500 U/m2肌肉注射。單獨組患者常規VDLP方案誘導緩解后，行Hyper-CVAD方案交替鞏固化療治療，治療方案中不含有培門冬酶，其他藥物用藥劑量和時間同聯合組。兩組患者均按計劃先B方案后A方案，交替進行，1個療程28 d，共治療2個療程。治療期間常規甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松三聯鞘內注射預防中樞神經系統白血病，鞏固治療結束后后續常規進入維持治療。均隨訪3年。

1.3 觀察指標 ①比較兩組患者治療2個療程后的治療效果，其中顯效：患者凝血功能顯著改善，僅有輕微IV度骨髓抑制發作，未對療效造成影響，且遠期生存率較高，其病情得到有效控制；一般：患者凝血功能有輕微改善，有IV度骨髓抑制發作，但對療效影響較小，遠期生存率一般，病情得到一定控制；較差：患者凝血功能無顯著改善，有嚴重IV度骨髓抑制發作，對療效造成影響，遠期生存率較差，病情未得到有效控制[3]。總有效率=顯效率+一般率。②比較兩組患者凝血功能，分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，采用血凝分析儀檢測血漿纖維蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）水平。③比較兩組患者治療2個療程后不良反應情況，包括IV度骨髓抑制、肝功能損害、出血或纖溶障礙等。④比較隨訪1、2、3年后兩組患者生存率。

1.4 統計學分析 使用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計量資料與計數資料分別以（）、[ 例(%)]表示，分別采用t、χ2檢驗，多時間點計數資料比較采用χ2趨勢檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 治療2個療程后與單獨組比，聯合組患者臨床總有效率顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療效果對比[例(%)]

2.2 凝血功能 與治療前比，治療2個療程后兩組患者血漿FIB水平均顯著降低，且聯合組較單獨組顯著降低，而治療后兩組患者APTT、PT均顯著縮短，且聯合組較單獨組顯著縮短，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者凝血功能指標對比()

表2 兩組患者凝血功能指標對比()

注：與治療前比，*P＜0.05。FIB：纖維蛋白原；APTT：活化部分凝血活酶時間；PT：凝血酶原時間。

組別 例數 FIB(g/L) APTT(s) PT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后單獨組 30 3.55±1.33 2.15±0.45 42.99±3.74 40.63±3.01* 16.38±2.11 15.26±1.91*聯合組 30 3.44±1.19 1.89±0.43* 42.93±3.72 37.32±2.15* 16.32±2.12 13.21±1.82*t值 0.338 2.878 0.062 4.901 0.110 4.256 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 不良反應 治療后兩組患者不良反應總發生率經比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率對比[例(%)]

2.4 遠期療效 相比于單獨組，隨訪1、2、3年后聯合組患者生存率均顯著升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者遠期生存率對比[例(%)]

3 討論

急性淋巴細胞白血病主要是因B系或T系細胞在骨髓處異常增生所致，一般此病主要同遺傳、電離輻射、基因改變等因素相關，由于異常增生的B系或T系細胞會在骨髓內聚集，因而會對人體的正常造血功能造成嚴重影響，需尋找有效的治療方法。Hyper-CVAD方案中A方案所用藥物主要有環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、地塞米松等藥物，可發揮抗腫瘤作用，B方案中所用藥物則主要為甲氨蝶呤、阿糖胞苷，能抑制腫瘤細胞的合成，抑制腫瘤細胞的生長繁殖，但治療后不良反應較多[4-5]。

在Hyper-CVAD方案治療基礎上加上培門冬酶進行聯合治療，可通過選擇性耗竭血漿中的門冬酰胺，使白血病細胞因缺乏門冬酰胺而無法有效繁殖、生存，可達抑制、殺死腫瘤細胞的治療效果。同時由于正常細胞自身含有門冬酰胺合成酶，因此無需人體血漿中的門冬酰胺來幫助自身繁殖、生長，即正常細胞基本不會受培門冬酶的藥物影響。因此藥物也不易對患者機體造成過多的負面影響，能降低其他不良反應發生率，且通過及時干預無明顯纖溶障礙等出血現象和急性胰腺炎等不良反應的發生，幫助患者達更好的藥物治療效果[6-7]。本研究結果顯示，治療后聯合組患者臨床總有效率顯著高于單獨組，1、2、3年生存率均顯著高于單獨組，但兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），提示在Hyper-CVAD方案治療基礎上聯合培門冬酶治療成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病，可提高其臨床療效與遠期生存率，且不會使不良反應發生率增加，安全性良好。

成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病患者受肝臟內合成蛋白的影響，使凝血功能異常，出現FIB水平降低的現象，從而導致APTT、PT延長，使病情加重。而培門冬酶可選擇性地耗竭血漿中的門冬酰胺，而殺死腫瘤細胞，抑制蛋白質的合成，降低FIB水平[8]。本研究結果顯示，治療后聯合組患者血漿FIB水平顯著低于單獨組，APTT、PT顯著短于單獨組，提示在Hyper-CVAD方案治療基礎上加上培門冬酶治療成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病，可改善患者凝血功能。

綜上，采用培門冬酶聯合Hyper-CVAD方案治療成人Ph陰性急性淋巴細胞白血病，可改善其臨床癥狀和凝血功能，提高遠期生存率，值得臨床進一步推廣。