丹梔逍遙散聯合重復經顱磁刺激治療肝郁化火型失眠臨床觀察

嚴年文，梁 暉，陳 甦，楊 洋，阮 甦，李 成，黃蘇萍

（1.福建中醫藥大學附屬人民醫院，福建 福州350004；2.福建中醫藥大學，福建 福州350122）

失眠，中醫學是指患者不能閉目睡眠，西醫指對正常睡眠的時間和（或）質量不滿意并影響日間社會功能的一種主觀體驗［1］。據流行病學調查顯示我國在近1個月中有45.4%的人存在著不同程度的失眠［1］。失眠導致高血壓、糖尿病、肥胖和血脂異常等主要慢性病發病率升高［2］，嚴重影響個人身心健康。西藥治療易引起頭昏、嗜睡、乏力等不良反應及成癮或依賴性等副作用。而長期實踐證明中醫藥治療失眠有其獨特的療效和特點，辨證選方選藥、效果快、副作用輕等，與西藥聯合多起到了協同作用［2］。物理治療無明顯不良反應，比較舒適，依從性高。重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）能提高睡眠質量，療效明顯［3］。但中藥聯合rTMS治療失眠的研究少，療效還不確定，故本研究選用丹梔逍遙散聯合重復經顱磁刺激治療失眠，觀察其療效。

1 臨床資料

1.1 西醫診斷標準 參照《中國成人失眠診斷與治療指南（2017版）》［1］中的失眠診斷標準。

1.2 中醫診斷標準 參照《失眠癥中醫臨床實踐指南（WHO／WPO）》［4］中肝郁化火證的辨證標準。主癥：不寐多夢，甚至徹夜不眠，急躁易怒；次癥：目赤耳鳴，不思飲食，神疲乏力，便秘溲赤；舌脈：舌紅、苔黃，脈弦而數。

1.3 納入標準 ①符合診斷及辨證標準；②年齡18～80周歲，性別不限；③匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）＞7分；④自愿加入本研究，并簽署知情同意。

1.4 排除標準 ①合并有嚴重的腦、心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴重疾病，如腫瘤或艾滋病；②精神障礙、職業駕駛員、高空作業者；③妊娠期、哺乳期婦女；④懷疑或確有酒精、藥物濫用病史；⑤根據研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變，如工作環境經常變動等易造成失訪的情況；⑥過敏體質，有藥物或食物過敏史者；⑦入組前3個月內參加了或正在參加其他藥物臨床試驗的受試者；⑧體內有植入物、刺激器（金屬、電子耳蝸、PCI術后、心、腦起搏器）者。

1.5 一般資料 選取2019年1月—2020年12月于福建中醫藥大學附屬人民醫院腦病科門診和住院的肝郁化火型失眠患者61例，按隨機數字表法分為對照組30例和觀察組31例。對照組男7例，女23例，年齡（49.10±11.83）歲，病程（35.77±50.92）個月；觀察組男8例，女23例，年齡（49.58±10.11）歲，病程（46.94±53.70）個月。2組性別、年齡及病程比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 方 法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采用丹梔逍遙散加減，藥物組成：柴胡12 g，白芍15 g，當歸6 g，茯苓15 g，白術9 g，薄荷9 g，牡丹皮9 g，梔子9 g，香附6 g，郁金9 g，首烏藤15 g。均由福建中醫藥大學附屬人民醫院藥劑科統一調制，每日1劑，分早、晚飯后半小時服用，連續治療2周。

2.1.2 觀察組 在對照組治療基礎上聯合rTMS治療。rTMS刺激部位：①左前額葉背外側皮質，刺激頻率為10 Hz高頻刺激，刺激強度80%～110% MT，刺激個數50個，間歇時間10 s，重復次數16次；②右前額葉背外側皮質，刺激頻率為1 Hz低頻刺激，刺激強度80%～110% MT，刺激個數100個，間歇時間3 s，重復次數10次。單次治療時間：20 min，每周連續治療5 d，休息2 d，連續治療2周。

2.2觀察指標及方法

2.2.1 睡眠質量評估 采用PSQI量表［5］和失眠嚴重 指 數（insomnia severity index，ISI）［6］評 估2組 治療前后睡眠質量和失眠程度。PSQI共有18個問題，分為主觀睡眠質量、睡眠時間、入睡時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物使用、日間功能障礙等7個成份。每成份按0～3等級計分，總分為21分，總分數越高，表示睡眠質量越差。PSQI評分7分為臨界值；正常睡眠，總分＜7分；失眠，總分＞7分［7］。ISI應用Likert式量表各條目進行評分，評分范圍0～4分，分數越高表示失眠越嚴重。ISI評分7分為臨界值；正常睡眠，總分＜7分；失眠，總分＞7分［8］。

2.2.2 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［9］中醫證候積分量化表評價2組治療前后中醫證候改善情況。

2.2.3 療效判定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》［10］制定。①臨床痊愈：癥狀體征積分減少≥95%；②顯效：70%≤癥狀體征積分減少＜95%；③有效：30%≤癥狀體征積分減少＜70%；④無效：癥狀體征積分減少＜30%。

2.3 統計學方法 采用SPSS 18.0軟件進行統計學分析。計量采用（±s）表示，符合正態分布采用t檢驗，不符合正態分布的計量資料采用秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。

3 結 果

3.1 2組療效比較 見表1。

3.2 2組治療前后PSQI評分、ISI評分、中醫證候積分比較 見表2。

表2 2組治療前后PSQI評分、ISI評分、中醫證候積分比較（±s） 分

表2 2組治療前后PSQI評分、ISI評分、中醫證候積分比較（±s） 分

注：與治療前比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

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4 討 論

時下社會壓力普遍增大、生活節奏加快，經濟環境復雜，人們普遍浮躁，出現許多心理情緒，產生各種失眠，其中情志不遂為不寐的主因。中醫認為，失眠可因情志失調、肝失疏泄、郁久化火、上擾心神所致。而調節情志的臟腑主要是肝膽，肝膽功能失調是時下失眠的主因之一［11］。《素問·六節藏象論》曰：“凡十一藏，取決于膽也”。《馮氏錦囊秘錄·方脈不寐合參》曰：“夫膽為清靜之府，與肝為連……晝得乾動之功，夜得坤靜之義”，說明不寐與肝膽密切相關。

本研究中患者均有急躁易怒情志改變，中醫認為怒為肝志，易怒傷肝，《素問·舉痛論》曰：“怒則氣上”，說明暴怒可引起氣機上逆，氣機失調。肝主疏泄，主氣機升發、疏通、暢達，使氣血運行通暢。因怒傷肝，導致肝失疏泄，氣行不暢，氣機郁結，氣屬陽性，久郁不舒，陽氣內盛，陽盛陰虛，產生內熱化火；肝五行屬木，木易生火，郁久引起化火，火熱炎上，上擾心神，心神不寧；火熱耗傷營陰，導致陰血不足，心神失養，引起失眠。周子嚴等［12］認為失眠與肝相關性大，治療宜從肝論治，治以疏肝解郁，調暢氣機，首選方之一為丹梔逍遙散。

丹梔逍遙散具有疏肝解郁、養血安神的功效。方中柴胡、白芍配對合用，疏肝調氣、養血柔肝，一開一合，辛而不散，酸而不收，白術、茯苓健脾益氣、調和脾胃，使氣血有源，生化有權，薄荷、牡丹皮、梔子增強清泄肝火，加用郁金加強柴胡疏肝解郁，首烏藤加強白芍柔肝陰、養肝血以安神。此方起到剛柔并用，升收結合，氣血相調，寒溫并濟，充分體現了治療失眠以調整氣血陰陽、補虛瀉實的原則。本研究結果顯示，對照組治療后PSQI評分、ISI評分、中醫證候積分均較治療前明顯降低，說明丹梔逍遙散可改善中醫癥狀，提高睡眠質量。現代醫學研究證明丹梔逍遙散能影響單胺類神經遞質的表達，增加大鼠下丘腦內的5-HT、DA含量［13］，提升大鼠腦內NE的水平［14］，這與西醫失眠中的部分機制表達相一致，說明丹梔逍遙散改善睡眠可能通過調解某些腦內神經遞質水平起作用。

西醫睡眠中樞學說研究證實睡眠與額葉皮層下相關性大［7］，額葉皮層下病變可出現失眠或晝夜睡眠倒置現象。rTMS利用電磁感應原理，對大腦皮層進行無創性刺激，影響皮層興奮性及影響腦內神經遞質的水平達到對不同疾病治療作用。高頻rTMS（＞1 Hz）具有興奮作用，可以增強大腦皮質的代謝水平［15］，而低頻rTMS（≤1 Hz）具有抑制神經元興奮性的作用［16］，能增加5-HT和γ-GABA的濃度［17］，這些神經遞質均與睡眠緊密相關，因而rTMS可改善睡眠質量。本研究結果顯示，觀察組治療后PSQI評分、ISI評分、中醫證候積分較治療前明顯降低，且明顯低于對照組，說明丹梔逍遙散聯合rTMS治療可改善患者睡眠質量和中醫癥狀。rTMS可能是通過疏通調節氣機，從而影響肝的疏泄功能，使氣血運行通暢，氣血調和，達到情志活動正常，心神安寧，進而改善睡眠質量。

綜上所述，丹梔逍遙散聯合rTMS可改善肝郁化火型失眠患者睡眠質量和中醫癥狀，為我們中藥聯合rTMS治療失眠提供一定的依據。下一步可擴大樣本量及延長療程時間，以及檢測中藥對失眠神經遞質的影響，為中藥、中藥聯合rTMS治療失眠進一步提供理論依據。