經支氣管鏡介入治療兒童淋巴結瘺型氣管支氣管結核有效性評價

劉芳 饒小春 馬渝燕 孟辰芳 潘躍娜 焦安夏 申阿東

氣管支氣管結核(tracheobronchial tuberculosis，TBTB)根據支氣管鏡下觀察到的大體改變及組織病理學特征可分為6種類型：炎癥浸潤型、潰瘍壞死型、肉芽增殖型、瘢痕狹窄型、管壁軟化型和淋巴結瘺型。淋巴結瘺型是兒童TBTB最常見的類型，多因鄰近的縱隔或肺門淋巴結結核侵蝕破壞氣管支氣管壁而產生[1-2]。在常規藥物治療下，支氣管鏡監測淋巴結瘺型TBTB病程復雜、進展多樣，即使充分化療，70%仍發展為支氣管狹窄[3]。目前，關于兒童TBTB的介入治療方面的研究較少。國內兒童支氣管鏡發展于成人呼吸介入技術之后，在明確TBTB治療需要支氣管鏡介入技術的前提下，兒童研究缺乏單純藥物對照組。并且，國內兒童呼吸介入技術尚處于發展階段，能開展兒科呼吸介入治療的醫療機構不多，尚缺乏冷熱消融技術在TBTB介入治療方面應用的經驗。本研究旨在評價經支氣管鏡鉗夾聯合灌洗、局部噴藥介入治療兒童淋巴結瘺型TBTB的有效性和安全性，探索兒童淋巴結瘺型TBTB介入治療適宜推廣應用的有效方法。

材料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法，搜集2012年1月至2019年12月于首都醫科大學附屬北京兒童醫院診斷為淋巴結瘺型TBTB的患兒130例作為研究對象。所有研究對象均接受正規抗結核藥物治療及支氣管鏡下介入治療，介入治療方法均為鉗取聯合灌洗和局部噴藥；排除免疫缺陷病或并發其他嚴重疾病正在接受免疫治療者。收集研究對象的基本信息、支氣管鏡下病灶特點、經支氣管鏡介入治療效果與治療次數、介入治療的并發癥等臨床資料。術前均由患兒監護人常規簽署手術知情同意書。

二、操作設備及操作方法

1.操作設備：可彎曲電子支氣管鏡采用日本Olympus 公司生產的EVIS LUCERA BF-260型系列電子支氣管鏡，BF-P260F(外徑4.0 mm)，其工作孔道為2.0 mm；BF-XP260F(外徑2.8 mm)，其工作孔道為1.2 mm。活檢鉗采用美國Boston Scientific公司生產的型號為M00515180的活檢鉗，最大外徑1.8 mm，可用于工作孔道為2.0 mm的支氣管鏡，以及日本Olympus公司生產的型號為FB-56D-1的活檢鉗，最大外徑1.15 mm，可用于工作孔道為1.2 mm 的支氣管鏡。

2.術前準備：患兒于介入治療前行血常規、肝腎功能、凝血功能、乙型病毒性肝炎五項指標、丙型病毒性肝炎病毒抗體、梅毒抗體、HIV抗體檢測，以及心電圖、胸部影像學檢查等。患兒術前禁食、禁水6 h，監測生命體征。在治療前備好常用藥品(如利多卡因、腎上腺素、冰生理鹽水、異煙肼等)及相關搶救設備。按照《WS/T 511-2016 經空氣傳播疾病醫院感染預防與控制規范》，對支氣管鏡操作人員實行二級防護的原則，即：穿工作服、隔離衣和(或)醫用防護服、鞋套，戴手套、工作帽，戴護目鏡或防護面罩。若無亟需治療的大氣道阻塞，患兒應于全身抗結核藥物治療2周后方可行介入治療。

3.麻醉方式：采取局部麻醉配合復合鎮靜法。術前30 min肌肉注射阿托品0.01～0.02 mg/kg。術前用1%～2%利多卡因噴鼻咽部。靜脈注射咪唑安定0.3 mg/kg。

4.操作方法：待麻醉起效后插入支氣管鏡，進鏡后依次檢查會厭、聲門、氣管、健側支氣管、患側支氣管。發現TBTB病變后，采用37 ℃無菌生理鹽水灌洗病變部位支氣管，負壓吸引支氣管灌洗液至無菌痰液收集器送檢病原學檢查。在淋巴結瘺型TBTB的氣管支氣管破潰部位，對破潰入管腔的干酪樣物質及遮擋管腔的肉芽組織予活檢鉗進行反復鉗夾、灌洗及吸引清理，或可使用籃形異物鉗清理團塊狀干酪樣物質，使阻塞的管腔開口暴露，通暢氣道通氣及引流。清理過程中少量出血可給予1∶10 000腎上腺素噴灑及冷生理鹽水沖洗止血。清理后經支氣管鏡局部噴灑異煙肼注射液50～100 mg。

經支氣管鏡鉗夾清理淋巴結瘺型TBTB病灶的技術要點：(1)鉗取清理干酪樣物時應以通暢管腔為目的，清理管腔內的干酪樣物。(2)對于管腔外的干酪清理需謹慎，僅可在視野清晰的前提下單純鉗夾干酪，并做好氣胸、縱隔氣腫、大出血的應急預案。(3)盡量避免一次性大量取出瘺口內的干酪樣物，因支氣管淋巴結瘺的存在，干酪樣物往往無法一次性清除，需多次行支氣管鏡術。

5.治療周期和隨訪：初始治療時，每周1次復查支氣管鏡并給予介入治療，鉗除病灶部位干酪樣物質及周圍增生肉芽組織，局部噴灑異煙肼，直至病灶部位的管壁外壓減輕，瘺口無明顯干酪樣物質破潰。待淋巴結氣管支氣管瘺的瘺口處管壁愈合，可延長復查支氣管鏡的時間，必要時給予介入治療。支氣管鏡下病變吸收好轉，隨訪復查時間逐漸延長：每月1次、每3個月1次、每6個月1次。此后，依據患兒臨床癥狀和影像學表現，必要時復查支氣管鏡。

6.并發癥及處理：術中及術后嚴密心電監護、吸氧，觀察患兒呼吸情況及其他臨床表現：(1)若懷疑氣胸、縱隔氣腫，應及時行胸部影像學檢查明確，必要時給予相應處理。(2)若術中少量出血，可予1∶10 000 腎上腺素噴灑及冰生理鹽水沖洗，視野內無活動性出血方可撤鏡。(3)若術中出現大出血時：①及時支氣管鏡下于病灶部位給予多次1∶10 000腎上腺素、蛇毒血凝酶，同時清理對側氣道分泌物，保障對側氣道通暢；②行氣管插管，開放靜脈通道，靜脈補液、輸血糾正失血性休克，必要時靜脈滴注垂體后葉素。(4)若術后出現咯血，可靜脈給予止血藥物止血治療，并根據咯血量酌情行支氣管鏡檢查，探查出血情況和氣管鏡下止血治療。

三、 療效評價

臨床療效判定標準參照文獻[4]，以支氣管鏡下所觀察到的病灶大小、氣道通暢情況為依據。具體判斷標準：(1)愈合：病灶完全清除，黏膜無充血水腫，管腔無明顯狹窄；(2)改善：病灶數目和(或)體積減少，黏膜輕度充血水腫，管腔輕微狹窄；(3)無變化：病灶的數量和(或)體積沒有變化；(4)加重：病灶體積和(或)數目增加，局部管腔明顯狹窄、閉塞。將治愈和改善定義為有效，有效率=(治愈例數+改善例數)/總例數×100%。

四、 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行數據分析，計量資料為偏態分布，以“中位數(四份位數)”表示，組間差異的比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以“百分率或構成比(%)”表示；以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般資料及病灶特點

130例患兒中，男88例(67.7%)，女42例(32.3%)；年齡范圍在1個月至12歲之間，5歲以下患兒占86.9%(113/130)，包括0～1歲患兒占53.1%(69例)，2～5歲患兒占33.8%(44例)，5歲以上患兒占13.1%(17例)。所有患兒經支氣管鏡檢查均診斷為淋巴結瘺型TBTB破潰期，病灶總數為281個。2例患兒共2個病灶在氣道內僅表現為肉芽增生，其余患兒的病灶均表現為干酪樣物質破潰伴肉芽增生。130例患兒中表現為單發病灶者占37.7%(49例)，多發病灶(≥2個)者占62.3%(81例)；共計有281個淋巴結瘺病灶，其在氣道內的分布情況見表1，右側支氣管病灶數(181個，占64.41%)明顯多于左側支氣管(94個，占33.45%)；位于主支氣管管壁的病灶109個(38.79%)(圖1)，位于葉支氣管開口處的病灶77個(27.40%)(圖2)，位于段支氣管開口處的病灶83個(29.54%)(圖3)，位于段以下的亞支支氣管內病灶12個(4.27%)(圖4)。≤1歲者病灶總數為175個，病灶數的中位數(四分位數)為2.0(1.0，4.0)個；>1歲者病灶總數為106個，病灶數的中位數(四分位數)為2.0(1.0，2.0)個；兩者比較，差異有統計學意義(U=1514.000，P=0.004)。

表1 130例淋巴結瘺型氣管支氣管結核患兒的281個淋巴結瘺病灶在氣道內的分布情況

圖1～4 兒童淋巴結瘺型氣管支氣管結核病灶介入治療前支氣管鏡下表現。圖1為主支氣管管壁病灶，圖2為葉支氣管開口病灶，圖3為段支氣管開口病灶，圖4為段以下的亞支支氣管內病灶 圖5～8 兒童淋巴結瘺型氣管支氣管結核病灶介入治療后支氣管鏡下表現。圖5 為主支氣管管壁病灶治療后表現，圖6為葉支氣管開口病灶治療后表現，圖7為段支氣管開口病灶治療后表現，圖8為段以下的亞支支氣管內病灶治療后表現

二、抗結核藥物治療情況

130例患兒均接受標準抗結核藥物治療方案，治療藥物包括：異煙肼(H；10 mg/kg)、利福平(R；15 mg/kg)、吡嗪酰胺(Z；35 mg/kg)、乙胺丁醇(E；20 mg/kg)。全身抗結核化療分強化期和鞏固期，患兒HIV均陰性，對于肺結核或結核性淋巴結炎患兒按照建議推薦的劑量使用三聯藥物(H-R-Z)治療2個月，隨后用二聯藥物(H-R)治療4個月；對疑似(確診)的結核性腦膜炎、骨關節結核患兒，應用四聯方案(H-R-Z-E)治療2個月，而后應用二聯方案(H-R)治療10個月，總療程為12個月。部分患兒在治療過程中應用利奈唑胺，或在二聯藥物(H-R)治療時加用丙硫異煙胺。

在藥物治療的同時，患兒接受經支氣管鏡下介入治療，介入治療的方法為鉗取干酪樣物及肉芽組織聯合局部灌洗，并給予異煙肼局部噴灑治療。對于未完成介入治療療程的患兒，為防止結核病復發及并發癥發生，介入治療同時繼續應用抗結核藥物鞏固治療，直至TBTB介入治療完成。

三、介入治療效果

130例患兒中，病灶愈合者占83.9%(109/130)，改善者占11.5%(15/130)，無變化者占4.6%(6/130)，未見加重者，總體有效率為95.4%(124/130)，經支氣管鏡介入治療的次數中位數(四分位數)為6.0(3.8，9.0)次。281個病灶中，治療后愈合的共256個，不同部位(主支氣管、葉支氣管、段支氣管、段以下的亞支支氣管內)病灶治療后支氣管鏡下表現見圖5～8。治療后改善的病灶有19個(圖9～12)，病灶位置及個數：左上支氣管(7個)、右上支氣管(6個)、右下支氣管(3個)、右支氣管中間段(1個)、右中支氣管(1個)、左下內前基底段亞支支氣管(1個)。治療后無變化的病灶共6個(圖13～16)，病灶位置及個數：右中支氣管(3個)、左上支氣管(2個)、右上前段亞支支氣管(1個)。未見治療后加重的病灶。

圖9～12 治療后改善的兒童淋巴結瘺型氣管支氣管結核病灶支氣管鏡下表現。圖9為介入治療前病灶表現，圖10、11為介入治療過程中病灶表現，圖12為介入治療后表現 圖13～16 治療后無變化的兒童淋巴結瘺型氣管支氣管結核病灶支氣管鏡下表現。圖13為介入治療前病灶表現，圖14、15為介入治療過程中病灶表現，圖16為介入治療后病灶表現

單發病灶患兒介入治療次數的中位數(四分位數)為3.0(2.0，5.0)次，明顯少于多發病灶患兒的介入治療次數[中位數(四分位數)為8.0(5.0，10.0)次]，差異有統計學意義(U=581.500，P<0.01)。

四、介入治療的并發癥及預后

130例患兒介入治療過程中及治療后均未出現氣胸、縱隔氣腫、大出血等并發癥。治療過程中患兒偶有局部支氣管黏膜少量出血(<2 ml)，予冰生理鹽水沖洗及1∶10 000腎上腺素噴灑后可止血。所有患兒在治療結束后均隨訪6個月以上，病灶均愈合，未見復發病灶。

討 論

淋巴結瘺型是兒童TBTB的常見類型，增大的縱隔/肺門淋巴結壓迫侵蝕鄰近的氣管支氣管，患兒可出現刺激性咳嗽、喘息、氣促等上氣道刺激癥狀或氣道阻塞表現，甚至出現呼吸困難，危及生命。隨著呼吸介入技術的發展，目前淋巴結瘺型TBTB除常規化療以外，還需要支氣管鏡檢查及介入治療，以清除干酪樣物質，解除氣道梗阻，促進氣管支氣管管壁破潰瘺口的愈合，從而挽救患兒生命、提高患兒生存質量。在標準抗結核藥物治療基礎上，淋巴結瘺型TBTB的介入治療方式包括：局部注藥、鉗取、冷凍、熱消融[5]。國外研究中，兒童TBTB的治療多采取抗結核藥物化療，支氣管鏡僅用于診斷分型和隨訪監測預后[3]。國內研究中，尚缺乏兒童淋巴結瘺型TBTB的介入治療的相關研究數據，尤其是嬰幼兒。

本研究回顧性分析了兒童淋巴結瘺型TBTB的支氣管鏡下特點，并總結了經支氣管鏡鉗取聯合灌洗、局部噴藥介入治療經驗。研究納入的130例患兒中1歲以內的患兒占53.1%，5歲以內的患兒占86.9%，是目前國內外針對兒童淋巴結瘺型TBTB臨床研究中病例數最多的研究，尤其是嬰幼兒TBTB研究。130例患兒共有281個淋巴結瘺病灶，表現為單發病灶的患兒占37.7%，多發病灶的患兒占62.3%。年齡≤1歲患兒病灶數目明顯多于>1歲者，提示嬰幼兒患淋巴結瘺型TBTB后氣道阻塞癥狀可能更嚴重，對其進行支氣管鏡檢查和介入治療具有重要意義。對患兒病灶在氣管支氣管內位置進行觀察和分析提示，右側支氣管和上葉支氣管病灶較多，以主支氣管管壁病灶為主。這一分布特點與肺結核的肺內好發部分及肺門淋巴結的分布、大小、回流特點相關[6]。此外，TBTB病灶的位置和患兒病灶的數目還決定了患兒臨床上喘憋等癥狀的嚴重程度、介入治療的難易程度、介入治療次數及預后。病灶位置越高，患兒的氣道阻塞癥狀如喘憋、氣促等就越明顯；病灶位置越深，經支氣管鏡診斷和介入治療的難度越大，介入治療的次數可能就越多，預后可能更差。并且，兒童支氣管鏡檢查通常采用2.8 mm(工作孔道為1.2 mm)或4.0 mm(工作孔道為2.0 mm)外徑的支氣管鏡，TBTB的介入治療受兒童氣道直徑和經支氣管鏡工作孔道的介入治療設備的限制。

本研究中，患兒在常規抗結核藥品化療的基礎上，對氣道內的淋巴結瘺型TBTB病灶采用鉗夾聯合灌洗、局部噴藥的介入治療方法，總體有效率為95.4%，療效顯著。所有患兒在治療中及治療后均未出現氣胸、縱隔氣腫、大量出血等嚴重并發癥。患兒接受介入治療的次數中位數為6.0次，多發病灶患兒介入治療的次數比單發病灶者多。治療后愈合的病灶處氣管支氣管可基本恢復到正常水平。治療后改善的病灶處氣管支氣管雖有局部管腔狹窄，但狹窄程度不影響局部管腔的通氣和引流。研究發現，有6處病灶介入治療后無變化。究其原因，病灶處支氣管管腔的大小和角度決定支氣管鏡及異物鉗、活檢鉗到達病灶的程度，若干酪樣壞死物及肉芽組織清理不徹底，或口服抗結核藥品療效欠佳，均可能導致患兒的介入治療效果不佳。本研究結果提示，經支氣管鏡鉗夾聯合灌洗、局部噴藥對兒童淋巴結瘺型TBTB具有一定療效。但目前關于兒童TBTB介入治療的研究還很少，對于兒童淋巴結瘺型TBTB的介入治療方法還需要進一步探索。一項18例兒童TBTB的介入治療研究指出，<5歲患兒支氣管鏡介入治療以灌洗、鉗取、局部噴藥治療，≥5歲患兒在此基礎上聯合微波及冷凍消融，治療次數為6～8次，總有效率為94.4%[7]。該研究的治療有效率和治療次數與本研究相近，對5歲以下兒童的治療方法與本研究相同，但其病例數較少，淋巴結瘺型患兒僅2例，研究結果有一定局限性。除了鉗夾和局部給藥以外，冷熱消融治療在成人淋巴結瘺型TBTB中的應用有顯著效果[8-9]。近期一項研究對35例淋巴結瘺型TBTB患兒采用了支氣管鏡下鈥激光消融治療，有效率為100%[10]。然而，目前兒童淋巴結瘺型TBTB的介入治療研究還很少，部分研究對TBTB沒有明確分型[11]。本研究分型明確，病例數量多，經支氣管鏡鉗夾、灌洗聯合局部噴藥介入治療兒童淋巴結瘺型TBBT效果顯著，且未出現嚴重并發癥。但值得注意的是，淋巴結瘺型TBTB的介入治療具有一定風險，可能出現嚴重并發癥，需在掌握治療要點的前提下進行。

本研究的局限性在于缺乏單純口服藥物治療的對照組。但既往研究表明，僅經支氣管鏡觀察隨訪的淋巴結瘺型TBTB患者預后差，在缺乏歷史對照的情況下設立對照組不符合倫理要求。與冷凍和熱消融相比，活檢鉗和灌洗的介入方法幾乎無器械相關的不良反應，不受兒童氣道直徑和介入器械的限制，在嬰幼兒TBTB介入治療中尤其有優勢，適宜在現階段兒科TBTB介入治療中推廣應用。但經支氣管鏡鉗夾治療時，應嚴格掌握操作技術要點、精準鉗夾干酪樣物質，并同時做好氣胸、縱隔氣腫、大出血等應急預案。

綜上所述，經支氣管鏡鉗夾聯合灌洗、局部噴藥介入治療兒童淋巴結瘺型TBTB具有一定的安全性和有效性，適宜推廣應用。在未來的研究中，如何安全有效地在該方法基礎上聯合冷熱消融治療兒童淋巴結瘺型TBTB值得進一步探索。