PD-1抑制劑臨床不良反應監測評價與探討

李娜 封甦婷 朱斌

摘 要 目的：評價PD-1抑制劑臨床不良反應監測現狀。方法：通過實時審方系統、電子病例系統篩選出使用PD-1抑制劑的患者，記錄患者基本情況和治療情況。結果：共82例患者使用PD-1抑制劑，免疫治療前僅29例患者進行了全部基線水平監測，12例患者末做任何檢查。在治療期間，有66例患者進行了監測，但監測不到位存在缺項，16例患者未做任何不良反應監測。治療期間出現的毒性反應多數為G1～2級，表現為皮膚毒性、血液毒性、肝腎毒性和內分泌毒性等。結論：臨床使用PD-1抑制劑并未建立起不良反應監測評價體系，存在監測不到位、評價不規范。因此，臨床醫生和藥師應加強對PD-1抑制劑臨床不良反應的監測及評價。

關鍵詞 免疫治療 PD-1抑制劑 免疫相關不良反應 監測

中圖分類號：R979.19 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2021）11-0048-04

Evaluation and discussion on the monitoring of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors

LI Na*， FENG Suting， ZHU Bin**

（Department of Pharmacy， Cancer Hospital affiliated to Fudan University； Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the current status of the monitoring of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors. Methods： The patients who used PD-1 inhibitors were screened out by the real-time review system and electronic case system and the basic conditions and treatment of these patients were recorded. Results： There were a total of 82 patients in the use of PD-1 inhibitors， only 29 patients underwent full baseline monitoring and 12 patients did not undergo any examination before immunotherapy. During the treatment period， 66 patients were monitored， but the monitoring was not in place and there existed deficiencies， and 16 patients were not monitored for any adverse reactions. During the treatment， most of the toxic reactions were G1-2 grade， manifested as skin toxicity， blood toxicity， liver and kidney toxicity and endocrine toxicity. Conclusion： The clinical use of PD-1 inhibitors has not yet established an adverse reaction monitoring and evaluation system， and therefore， clinicians and pharmacists should strengthen the monitoring and evaluation of clinical adverse reactions caused by PD-1 inhibitors.

KEy WORDS immunotherapy； PD-1 inhibitors； immune-related adverse effects； monitoring

近幾年來，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）為主的免疫治療藥物因其獨特的作用機制和療效，成為抗腫瘤治療藥物中的熱點，吸引了眾多臨床醫生和藥師的關注。免疫檢查點抑制劑通過抑制腫瘤細胞的免疫逃逸，增加T細胞的免疫應答來消除腫瘤[1]。2018年中國批準了兩個程序性死亡蛋白-1（programmed death protein 1， PD-1）抑制劑上市，分別是納武利尤單抗（歐狄沃）和帕博利珠單抗（可瑞達）。隨著兩個藥物在臨床中的廣泛應用，其在增強細胞免疫抗腫瘤效應的同時，也可能增強機體正常的免疫反應，導致免疫耐受失衡，出現免疫相關不良反應（irAEs），使人們擔心免疫治療會不會也存在潛在的、不可預知的風險。因此，針對這一問題，現對我院臨床使用免疫抑制劑的患者的不良反應監測情況進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 資料

通過實時審方系統和電子病歷系統篩選出使用PD-1抑制劑的患者，記錄患者病史、用藥信息及各項檢查數據。

1.2 評價標準

根據《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》，患者在接受免疫治療前應做irAEs應易感性的檢查，包括患者病史、一般身體情況、自身免疫性疾病、基線水平實驗室檢查和影像學檢查。基線檢查具體項目包括常規血液化驗（血常規、血生化）、內分泌（TSH、FT4、T3）、血糖、紅細胞沉降率、乳酸脫氫酶（LDH）、血電解質（鈉、鉀）和影像學檢查（胸部CT、腹部CT、腦MRI）。評價標準為：以上所有基線檢查均完成為全部監測，完成1項檢查及以上為部分監測，一項也未做則為未監測。

根據CSCO指南將毒性分為5個級別：G1為輕度毒性；G2為中度毒性；G3為重度毒性；G4為危及生命的毒性；G5為與毒性相關的死亡。這基本對應常見不良反應事件的評價標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.03的不良反應分級[2]。

2 結果

2.1 基本情況

2019年1—5月使用PD-1抑制劑的患者共計82例。其中，使用納武利尤單抗（歐狄沃）的患者40例，使用帕博利珠單抗（可瑞達）的42例。有54例（65.85%）患者在繼續用藥中，有28例患者已終止治療。終止治療的患者中，治療后有不良反應的3例（C2～C9），疾病進展4例（C3～C5），更改方案11例（C1～C4），病史記錄不詳10例（C1～C3）（圖1）。

2.2 不良反應監測情況

2.2.1 治療前基線水平監測情況

據統計，在治療前完成全部基線監測的患者只有29例，僅占35%，仍有12例患者未做任何基線監測，約50%的患者做了1項及以上部分監測。其中，監測率最高的血常規監測，占82.93%，監測率最低的是內分泌監測（表1）。

通過監測發現，基線監測存在肝功能異常的患者占8.19%，表現為轉氨酶輕度升高；內分泌異常占29.62%，表現為甲狀腺功能減退或亢進，但無臨床癥狀；19.56%的患者空腹血糖輕度升高。因此，對于這些患者以及未監測的患者在治療期間更應加強不良反應的監測。

2.2.2 治療后不良反應監測情況

在使用PD-1抑制劑治療期間，有16例（19.51%）患者未進行任何監測，66例（80.49%）患者雖定期進行了不良反應監測，但監測不全存在較多缺項。在監測的患者中，僅7例患者用藥后尚未出現任何不良反應，59例患者均出現一種或一種以上不同程度的毒性反應，特別是用藥前就存在基線監測異常的患者。

據統計，59例患者中出現皮膚毒性占13.59%，表現為皮疹和瘙癢，為G1～G2級毒性反應；血液毒性占49.15%，表現為白細胞、紅細胞、血紅蛋白水平等下降，均為G1級毒性反應；肝毒性占11.86%，表現為谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）升高，為G1級毒性反應；腎毒性占3.39%，表現為血清肌酐升高，為G1～G2級毒性反應；內分泌毒性占16.94%，主要表現為促甲狀腺激素（TSH）升高、三碘甲腺原氨酸（T3）和血清四碘甲腺原氨酸（FT4）升高或下降，但均還未出現臨床癥狀。其他不良反應還表現為鈉、鉀離子下降，血糖輕度升高。嚴重不良反應為1例G3級肺毒性，表現為間質性肺炎（表2）。

3 討論

irAEs可累及全身所有器官和組織，其中免疫相關的器官，比如：皮膚、甲狀腺、肺、腸、肝等則更容易受到影響，不良反應也更嚴重。據Wang等[3]報道，在PD-1抑制劑的相關臨床試驗中，大約有2/3的患者會出現irAEs，大約有1/7的患者會發生至少一種≥3級的不良反應。在我院使用PD-1抑制劑的82例患者中，常見的不良反應包括皮膚毒性、血液毒性、肝腎毒性和內分泌毒性等，多數為G1～2級輕中度毒性，但終止治療的患者中有1例出現了間質性肺炎，為G3級毒性反應。2019年4月CSCO發布了免疫檢查點抑制劑相關毒性管理指南[4]，指南規定在使用PD-1抑制劑治療前，必須對患者進行基線檢查和評估。我院使用PD-1抑制劑的82例患者中，有14.63%的患者在治療前未作任何監測，50%患者做了部分監測，僅35.36%的患者做了全部監測，可見在治療前的基線監測覆蓋面嚴重不全，未得到高度重視。治療期間，有16例患者未進行任何監測，進行監測的66例患者也存在多項監測不全。可見，不管是治療前還是治療后，對其不良反應的監測存在嚴重不足，若發生嚴重的免疫毒性反應將難以預料和及時發現。因此，irAEs監測時間必須在免疫抑制劑使用前、使用期間對患者進行基線檢查和不良反應監測，同時對治療后也應進行隨訪。每2～3周對一般血液學檢查進行監測，每4～6周監測內分泌，一般體格檢查每次就診時進行臨床檢查，若出現異常指標和癥狀時采取進一步檢查[5]。

ICIs常見不良反應的臨床表現為8%～19%接受PD-1抑制劑治療的患者出現不同程度的腹瀉，一般為1～2級，中位發生時間為用藥后的6個月。皮膚毒性是最常見的irAEs，中位發生時間為治療后5周，表現為皮疹和瘙癢癥，其發生率為28%和37%[6]。免疫相關性肺炎的發病率較低，黑色素瘤患者發生肺炎的概率約為2%，腎癌及非小細胞肺癌患者的發病率約為5%，一旦發生，風險極高。免疫相關性肺炎較其他不良反應發生較晚，一般發生于用藥的數月后，若患者出現上呼吸道感染的癥狀或咳嗽、喘憋、血氧飽和度低于90%，需警惕免疫相關性肺炎，可行肺部增強CT或支氣管鏡明確診斷[7]。我院28例終止治療的患者中，1例就是出現了間質性肺炎，這是給我們一種警示。隨著患者后續用藥、治療療程的增加，其出現嚴重不良反應發生率也會增加。免疫相關性肝炎的發病率遠低于胃腸道不良反應，通常發生于用藥后的第6～14周，臨床癥狀可有黃疸、惡心、發熱等，實驗室檢查可發現丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉移酶及總膽紅素的升高[8]。免疫相關性內分泌系統不良反應有甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進及下垂體炎，其發病率分別為11%、4%、1%，中位發病時間分別為2.9個月、1.5個月、4.9個月，其缺乏特異的臨床癥狀，診斷困難[9]。

免疫抑制劑產生的毒性采取分級處理策略，首先對發生的毒性反應按照irAEs標準進行分級，再根據不同的分級進行相應的處理。總體上講，1級毒性無需住院處理，也不推薦使用糖皮質激素，并且可以繼續使用ICIs治療；2級毒性可局部應用糖皮質激素或全身應用糖皮質激素；3級毒性需要住院治療，并全身應用糖皮質激素治療，對糖皮質激素治療3～5 d癥狀沒有緩解的患者，此時應暫停ICIs治療，并根據患者風險/獲益比討論是否恢復ICIs治療；4級毒性同樣需要住院治療，并考慮收入重癥監護室，治療上給予全身糖皮質激素治療，癥狀未能緩解的患者，要永久停用ICIs。臨床藥師應及時跟進并隨訪，同時對可能出現的不良反應做好評估及處理。

PD-1抑制劑對于非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎癌等惡性腫瘤療效顯著，可以延長患者總生存期[10]。盡管眾多患者對ICIs具有良好的耐受性，但仍會產生嚴重或者不可逆的不良反應，尤其在療效顯著的時候，因此，對不良反應的管理就顯得尤為重要。在ICIs逐漸進入抗多種腫瘤臨床實踐時，更好地了解免疫治療的作用機制及不良反應監測，將有助于提高治療的安全性和病人的依從性，并最終將療效的“優勢”轉化為生存和獲益的“勝勢”。

參考文獻

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