沙庫巴曲纈沙坦治療心腎綜合征患者的早期臨床療效和安全性分析

曾筱曼，成水芹，李 喆，陳文萃，弓思文，周婷婷，俞雨生，左 科，王金泉

0 引 言

心腎綜合征(cardiorenal syndrome,CRS)是由于心臟和腎疾病之間存在的雙向交互作用，其中一個器官的急性或慢性功能不全所誘發另一個器官的急性或慢性功能障礙，是臨床常見的綜合征之一，CRS共包括5種類型[1]，其中臨床常見的為3型和4型。有文獻報道估算的腎小球濾過率(eGFR)每降低10 mL/min，患者死亡率約增加15%[2]。CRS的發病機制復雜，包括腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)和交感神經系統的慢性激活，增加氧化應激，從而導致心、腎損傷和水、鈉潴留等。因此RAAS抑制劑[RASI，如血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI )/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)等]是治療CRS的非常有效的藥物。近年來研究發現血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)沙庫巴曲纈沙坦可顯著改善心功能衰竭(HF)癥狀[3],使腎功能穩定，改善患者的生活質量。ARNI對于CRS研究較少，本研究回顧性分析接受沙庫巴曲纈沙坦3 個月以上的CRS患者的近期效果和不良反應，以評估沙庫巴曲纈沙坦對CRS患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年11月至2020年 12 月期間在東部戰區總醫院國家腎臟疾病臨床醫學研究中心接受沙庫巴曲纈沙坦治療的25例CRS患者的臨床資料。納入標準：①年齡18～70 歲；②符合CRS診斷標準[1]；③心功能為紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅱ～Ⅳ級；④治療至少3個月。排除標準：①血流動力學不穩定者；②安裝輔助循環裝置者；③合并甲狀腺功能亢進性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性、重度主動脈瓣狹窄、重度肺動脈高壓、惡性心律失常、心源性休克、惡性腫瘤者；④伴有消化道出血、嚴重脫水、休克等血容量嚴重不足者。

1.2 治療方法沙庫巴曲纈沙坦(北京諾華制藥有限公司生產，國藥準字H20170344)，根據患者血壓、腎功能等情況一般予以起始劑量50～100 mg/次，2次/日，根據患者耐受情況2～4周后逐漸增加劑量，最大劑量為400 mg/日，治療前停用ACEI或ARB 36 h后再加用沙庫巴曲纈沙坦。

1.3 觀察指標收集患者一般資料、實驗室檢查及不良反應。其中一般資料包括性別、年齡、身高、體重、血壓、心率、心功能NYHA分級、合并基礎疾病、腎原發病、沙庫巴曲纈沙坦服藥時間、藥物起始劑量、藥物最大劑量、患者隨訪時間、是否死亡等。實驗室檢查包括血清肌酐、尿素氮、eGFR、血鉀、白蛋白、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)、左心室射血分數(LVEF)、心胸比等。

1.4 統計學分析使用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；非正態分布的計量資料用中位數和四分位數間距表示，組間比較采用秩和檢驗；分類資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本情況特征25例中，男12例，女13例，開始服藥時平均年齡(43.5±11.8)歲，包括10例非透析的腎功能不全、4例血液透析及11例腹膜透析患者。其中7例(28%)體重指數>25 kg/m2,4例(16%)<18 kg/m2,治療前22例(88%)合并高血壓，3例(12%)合并糖尿病，5例(20%)合并冠狀動脈疾病，4例(16%)接受血液透析治療，11例(44%)接受腹膜透析治療，6例(24%)為慢性腎功能不全但未接受腎臟替代治療，4例(16%)合并急性腎損傷。腎原發疾病方面14例(56%)為慢性腎小球腎炎，5例(20%)為高血壓腎損害，3例(12%)為狼瘡性腎炎，紫癜性腎炎、ANCA相關性血管炎及糖尿病腎病各1例。CRS分型： 1型1例，2型及3型各2例，4型18例，5型2例。平均使用沙庫巴曲纈沙坦 8(4.5～14)個月，隨訪時間16(8～29.5)個月。

2.2 治療前后腎功能指標變化經沙庫巴曲纈沙坦治療后患者腎功能穩定，與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。將非透析患者進行治療前后腎功能對比，差異仍無統計學意義(P>0.05)，見圖1。

圖1 非透析心腎綜合征患者經沙庫巴曲纈沙坦治療前后腎功能變化

2.3 治療前后心功能指標變化與治療前相比，沙庫巴曲纈沙坦治療3個月及隨訪至最后一次后，氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)、MAP、心率、心功能NYHA 分級等心功能的指標改善。沙庫巴曲纈沙坦治療3個月時 LVEF及心胸比與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)，但在最后一次隨訪時與治療前比較差異有統計學意義(P<0.01)，見表1。

2.4 治療前后其他指標變化治療3個月及隨訪至最后一次時血白蛋白均較與治療前上升(P<0.01)，患者在治療后血鉀、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶等指標與治療前相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.5 不良反應及轉歸患者經治療后出現頭暈、周圍性水腫、低血壓、高鉀血癥、血肌酐上升各1例。藥物減量后上述癥狀可顯著改善、指標降至正常，余未見不良反應。至最后一次隨訪，1例患者因腰椎骨折后肺部感染死亡，其余患者均處于生存狀態，未出現心功能不全急性發作或再次住院情況。

表1 25例CRS患者經沙庫巴曲纈沙坦治療前后主要指標變化

3 討 論

CRS為心內科及腎科臨床上常見的難治性癥候群[4-5]，由于心臟和腎的相互作用，心功能不全與腎功能損傷相互加重，形成惡性循環[6]。心房肌細胞可以分泌利鈉肽，與相應受體結合產生較強的利鈉、利尿、舒張血管、抑制RAAS和抗血管平滑肌細胞及內皮細胞增殖等作用，對于阻斷CRS的惡性循環可以起到多個方面的積極作用，但在生理情況下，利鈉肽在人體內易被腦啡肽酶水解，難以發揮其對心臟和腎的保護作用。因此，理論上如果能阻斷腦啡肽酶的活性，升高利鈉肽水平，對心功能不全或CRS具有重要治療意義。但實際研究表明，單用ARNI對心功能不全的療效不佳，原因可能在于其升高了利鈉肽的同時也進一步激活血管緊張素Ⅱ(AT-II)，而AT-II的激活可能導致心肌重構以及腎小球內壓升高，小管間質纖維化等，最終兩者的作用相互抵消[7-8]。

沙庫巴曲纈沙坦是沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1∶1摩爾比例結合而成的鹽復合物，是針對上述機制研制的既能夠升高利鈉肽水平又能抑制AT-Ⅱ從而發揮保護心臟的作用。有研究顯示沙庫巴曲纈沙坦相對于傳統的RASI能降低心血管死亡風險20%，降低HF住院風險21%，改善HF癥狀和生活質量的同時，咳嗽、高鉀血癥以及腎功能損害等不良反應更低[8]。本研究25例CRS患者中，10例非透析患者，15例為血液或腹膜透析患者，是國內首次成系列觀察沙庫巴曲纈沙坦治療CRS患者。結果顯示，所有患者心功能均獲得不同程度的改善，患者的血清 NT-ProBNP水平顯著降低，LVEF升高，NYHA分級改善。此外患者血壓尤其是收縮壓經治療后亦有顯著降低，有效減少患者心臟后負荷。

值得指出的是，與普通HF患者相比，CRS患者由于腎功能減退，導致常用的RASI類藥物應用常常受限。本研究顯示，入組的10例非透析患者經沙庫巴曲纈沙坦治療后腎功能總體情況平穩，血肌酐較治療前水平無明顯差異，其中部分患者因治療后心功能改善，腎灌注增強，GFR有所升高。此外本研究提示大部分患者接受沙庫巴曲纈沙坦治療后，電解質均平穩，僅1例患者出現血鉀升高(5.8 mmol/L)，藥物劑量減量且服用降鉀藥物后血鉀降至正常，后續未再出現高鉀血癥，較傳統RASI藥物顯示了更好的安全性。

既往Januzzi等[9]觀察到沙庫巴曲纈沙坦治療HF現的不良反應包括低血壓(17.6%)、頭暈(16.8%)、高鉀血癥(13.2%)、血肌酐升高(12.3%)、血管性水腫(0.3%)。上述發生的常見不良反應與本研究相似，但本研究不良反應反應總體發生率較低，可能和患者年齡相對較輕、基線射血分數相對較高等因素相關。有研究報道的沙庫巴曲纈沙坦可導致一些少見的并發癥包括：低鈉血癥、肌肉不自覺的抖動、橫紋肌溶解綜合征等[10-11]，未在本研究患者中出現。

因此在監測腎功能的前提下，CRS患者使用沙庫巴曲纈沙坦是安全的，相比較于傳統的RASI，沙庫巴曲纈沙坦在療效和安全性上具有一定優勢。同時本研究也存在一些不足：病例數較少，個別患者服藥時間較短，且為單中心的研究，需在今后的臨床中增加樣本量，延長觀察時間，進一步觀察長期療效和不良反應。

綜上所述，CRS患者中應用沙庫巴曲纈沙坦，可有效改善患者的心功能、降低患者的血壓，并且觀察到患者腎功能及血鉀基本穩定， 不良反應發生率較低，預后好，可在臨床中安全有效的應用。